自閉スペクトラム症（ASD）有病率が近年著しく上昇している。最近の推定では約３６人に１人の子どもが罹患しているとされている。
遺伝的要因だけでなく、胎児の発育期における免疫介在性のメカニズムがASDの病因に関与しているという証拠が増えている。特に葉酸受容体アルファ（FRAA）に対する自己抗体は胎盤関門および血液脳関門を介した葉酸輸送を妨害し、胎児の中枢神経系への葉酸供給を障害することで、新生児のASDおよび認知障害のリスクを高めることが示されている。
血清中の葉酸受容体アルファ（FRα）に対する遮断性および/または結合性自己抗体の存在は、脳葉酸欠乏症候群（CFDS）における主要メカニズムを構成する。遮断性自己抗体は葉酸の受容体への結合を妨げる一方、結合性自己抗体は受容体の内在化を誘導するか、補体介在性炎症を活性化することで葉酸輸送をさらに障害する可能性がある。これらの障害は全身の葉酸レベルが正常であるにもかかわらず、脳脊髄液中の５-メチルテトラヒドロ葉酸（5-MTHF）レベルの低下を引き起こし、ASD、乳児期発症型脳葉酸欠乏症、痙性運動失調症候群、ジストニア、レット症候群などの神経発達障害や精神疾患を招く。
葉酸（ビタミンB９）は、胎児および出生後の脳発達におけるDNA合成、エピジェネティックメチル化、神経新生に必須で、その活性型である５-MTHFは脈絡叢に高発現するFRαを介して血液脳関門を通過する。したがって、FRAA介在性のFRα遮断は脳への葉酸供給の障害を特徴とする**脳葉酸欠乏症（CFD）**を引き起こす。
出生前葉酸補給は神経管閉鎖不全を著しく減少させるが、FRAA陽性妊娠では受容体遮断が葉酸輸送を制限するため補給がしばしば不十分となる。葉酸活性型であるフォリン酸は、還元型葉酸キャリア（RFC）などの代替輸送体を介してこの遮断を回避できるため、胎児神経系に適切な葉酸を供給できる。研究ではFRAA陽性妊婦へのフォリン酸補給が、その子どもたちの神経精神医学的転帰を著しく改善し、ASDおよび学習障害の発生率を低下させる可能性が示唆されている。
リンクの報告は、妊娠中にフォリン酸治療を受けたFRAA陽性母親の２件の臨床例を提示することで、新生児の自閉スペクトラム症（ASD）に対する潜在的な予防効果を検討したもの。
【結論】
この報告は、葉酸受容体アルファ（FRα）自己抗体陽性の女性に対する妊娠中のフォリン酸補給が予防的な役割を果たす可能性を強調している。
提示された２症例は、フォリン酸の早期かつ継続的な投与がこれらの自己抗体によって引き起こされる葉酸輸送障害を回避することで、新生児の自閉スペクトラム症リスクを軽減する可能性を示唆しており、リスクのある妊娠における神経保護のための有望な標的戦略となり得る。
したがって、ASDや関連する神経発達障害の既往がある女性において、FRα自己抗体スクリーニングの必要性が強調される。
症例報告
症例1
２０２１年６月、３２歳の女性が妊娠前カウンセリングを求めて来院。
彼女には２人の子どもがおり、１人は重度の言語発達遅延と失読症、もう１人は重度のASDと診断。
検査の結果、葉酸受容体アルファ（FRα）自己抗体が３カ月時点で９０ng/mL、８カ月時点で１３０ng/mL検出された。彼女は妊娠２カ月前から１日７.５mgの葉酸カルシウムを経口摂取し、妊娠中も継続。
妊娠３８週で帝王切開により男児を出産。出生体重は３１５０gで、アプガースコアは１分後、５分後ともに１０点だった。
３歳時の自閉症診断観察尺度（ADOS）を含む発達評価では、ASDの兆候はなく、典型的な発達を示した。
症例2
２８歳の女性。子どもが広汎性発達障害－特定不能（PDD-NOS）と診断されており、２０２１年１０月に妊娠５週で受診した。FRα自己抗体検査は陽性で、３カ月時点で１７０ng/mL、８カ月時点で１６５ng/mLのレベルだった。彼女も１日７.５mgの葉酸カルシウム補給を開始し、妊娠中も継続。
満期に自然経腟分娩により男児を出産。出生体重は３８００gだった。３歳時、ADOSによる評価では、ASDに一致する特徴は認められなかった。
考察
・これらの症例は、母体葉酸受容体アルファ（FRα）自己抗体が自閉スペクトラム症（ASD）の病因に潜在的に関与している可能性を強調し、妊娠中のフォリン酸補給が神経保護効果をもたらす可能性を示唆している。
・フォリン酸は葉酸の還元型活性体で、還元型葉酸キャリア（RFC）およびプロトン共役型葉酸トランスポーター（PCFT）を介して中枢神経系に入り、FRα自己抗体によって阻害されない。これらのトランスポーターは脳脊髄液中の適切な葉酸利用を確保し、樹状突起成長、シナプス形成、ミエリン化などの必須の神経発達プロセスを促進する。
・過去の研究では、ASDの子どもにおけるフォリン酸の治療的利益（コミュニケーション能力や認知能力の改善）が実証されている。この報告は、FRα自己抗体を持つ母親に妊娠中にフォリン酸を投与することで予防効果が期待できることを示唆する初の縦断的観察。