今回のメモは、スポーツ栄養学においてはあまりスポットライトが当たらないセレンの存在に注目してみたい。
セレンは主にセレノプロテインを介して生体内で機能する、アミノ酸であるセレノシステイン（Sec）を含む特殊タンパク質ファミリー。SecはUGA終止コドン（遺伝情報がタンパク質に翻訳されるプロセス（翻訳）を終了させる信号となるDNAまたはメッセンジャーRNA（mRNA）上の特定の３つのヌクレオチド配列）によって翻訳され、タンパク質に挿入される。
ヒトでは２５種類のセレノプロテインが発見されており、甲状腺ホルモン代謝調節、細胞内および細胞外の抗酸化作用、小胞体から細胞質へのタンパク質逆輸送など多様な生物学的機能を有し、細胞や組織の恒常性維持、そして身体の健康において重要な役割を果たすことがわかっている。
セレン欠乏は、組織の酸化ストレス、白筋病、さらには癌など様々な疾患を引き起こす可能性がある。
骨格筋はセレン欠乏に起因する組織損傷の主要な標的臓器であることもわかっている。
セレン欠乏によって骨格筋組織は機能不全に陥り、血管損傷、変性、広範な石灰化を介して、最終的に筋収縮障害、筋壊死、および萎縮を引き起こす可能性がある。またセレン欠乏は筋萎縮の回復にも影響を与え、骨格筋における代謝障害を直接的に引き起こし、ひいては骨格筋の正常な生理機能を損なう。
最新研究では、骨格筋生物学におけるセレンとセレノプロテインの極めて重要な重要性、特に運動誘発性疲労の軽減、運動後の回復の改善、および加齢に伴う筋肉量減少への対処におけるそれらの役割が強調されている。
一方で、セレンとセレノプロテインが骨格筋の健康を維持する包括的なメカニズムは、まだ完全に解明されていない。
リンクのレビューは、セレンの生物学的メカニズムに関する現在の知識を、（１）抗酸化調節、（２）ミトコンドリア機能変調、（３）タンパク質代謝調節という３つの主要な側面に焦点を当てて体系的に統合し、同時に運動能力の向上と筋肉の健康維持におけるそれらの実践的応用についても議論したもの
【レビューの結論】
セレンは抗酸化防御機構、セレノプロテイン生合成における精密な調節、およびレドックス感受性シグナル経路の協調的変調という３つの主要メカニズムを介して、骨格筋の恒常性維持と運動能力向上において多機能な役割を果たす。
最適化されたセレン補充とエビデンスに基づく運動プロトコルの戦略的統合は、加齢に伴う筋肉量減少を軽減し、運動誘発性の筋骨格系損傷を予防するための有望な介入策として浮上している。
現在のメカニズムに関する研究は主に前臨床動物モデルに限定されており、これらの前臨床所見を検証し、因果関係を確立するための適切に設計されたヒト臨床試験の緊急な必要性が強調される。
Selenium and Skeletal Muscle Health in Sports Nutrition
骨格筋生物学におけるセレノプロテイン
哺乳類においてセレンは主にセレノプロテインを介して生理的役割を果たす。
これまでに哺乳類で同定された２５種類のセレノプロテインのうち、２種類（GPX4とTXNRD2）はミトコンドリアセレノプロテインに分類され、他の７種類（DIO2、SELENOF、SELENOK、SELENOS、SELENOM、SELENON、SELENOT）は小胞体に局在する。これらのセレノプロテインはミトコンドリアおよび小胞体（ER）の恒常性を調節する能力を有する。セレノプロテインの生物学的機能は単一のものではなく、複数のセレノプロテインの相乗的な機能であることがわかっている。
SELENOW
セレノプロテインW（SELENOW）はチオレドキシン様フォールドを持つ骨格筋に豊富なセレノプロテインで、Rdxファミリーに属する。多くの研究により、SELENOWが酸化還元調節、細胞周期進行、および筋原性分化において機能することが示されており、これらは筋肉の成長と発達に関連している。
またカルシウム恒常性とプロテオスタシスにおいても極めて重要な役割を果たす。セレン欠乏時は、SELENOWの発現低下がSTIM1/TRPC1を介したカルシウム流入を阻害することで筋芽細胞の融合と筋再生の障害につながる。デキサメタゾン誘発性萎縮モデルにおけるSELENOWノックアウトマウスは、RAC1-mTORシグナル伝達の抑制およびユビキチンリガーゼ（MuRF1/Atrogin-1）の活性化を介して、筋肉量減少が悪化することが観察されている。
臨床的にSELENOWの発現は高齢者の握力と正の相関を示しており、サルコペニアのバイオマーカーとしての可能性を示唆している。
またSELENOWは、GSHとの相互作用を介して酸化還元調節においても極めて重要な役割を果たす。メカニズム的には、酸化ストレス下でグルタチオンS-トランスフェラーゼPi（GSTP1）がシステイン残基33（Cys33）においてマウスSELENOWのS-グルタチオニル化を触媒する。この翻訳後修飾はSELENOW内での第２のジスルフィド結合の形成を妨げることで酸化損傷を軽減し、細胞の生存能力を維持する能力を高める。
SELENON
セレノプロテインN（SELENON）は、その機能喪失がヒトのSELENON関連ミオパチーにつながる小胞体タンパク質である。その配列のER側にはチオレドキシン還元酵素様ドメインがあり、レドックス調節を行うSERCA2ポンプを介してERカルシウムレベルを調節する[22]。SELENONは、リアノジン受容体（RyRs）と直接相互作用し、小胞体カルシウム恒常性とレドックス平衡の分子調節因子として機能するカルシウム放出チャネルの重要な構成要素を構成する[23-25]。SELENONは、骨格筋疾患において重要な役割を果たすことが広く認識されているセレノプロテインである。セレン欠乏時には、SELENON含有量の低下が筋小胞体からのカルシウム放出の減少と、強直性収縮関連ROS産生の増加につながり、多軸性疾患、先天性筋ジストロフィー、および加齢に伴うサルコペニアの一因となる骨格筋痛、疲労、および近位筋力低下を直接引き起こす。これらの変化はセレン補充によって緩和され得る[26,27]。
SELENOK
セレノプロテインK（SELENOK）も小胞体（ER）タンパク質で筋組織に豊富に発現し、ER関連タンパク質の分解、抗酸化作用、ER内Ca2+フラックスの調節、および免疫応答への関与などの機能を有してる。
先行研究では、SELENOKのノックダウンがニワトリ胚筋芽細胞におけるカルシウム恒常性およびグルコース代謝の不均衡を引き起こし、さらに筋肉の発達を損なうことが示されている。またSELENOKのサイレンシングが骨格筋修復を損ない、サテライト細胞の筋原性分化を阻害することも示されている。
SELENOKは筋芽細胞における抗酸化およびERストレスの恒常性、ならびにアポトーシスおよびオートファジーレベルを調節する上で重要な役割を果たす。したがって、SELENOKはサテライト細胞を介した骨格筋再生のメカニズムに関与している。
SELENOS
セレノプロテインS（SELENOS）は骨格筋に高発現しており、ERに存在する膜貫通型セレノプロテインで、抗酸化特性を有するC末端セレノシステイン残基を有し、ERストレスに対する保護能を付与している。
in vitro研究では、SELENOSの発現低下が様々な哺乳類細胞株において酸化ストレスおよびERストレスを増加させることが示されている。また、SEPS1がリポ多糖（LPS）誘発性敗血症マウスモデルにおいてin vivoで保護的および抗炎症効果を有することも観察されている。SELENOSの遺伝的多型は炎症性サイトカインの上昇と関連しており、SELENOSはin vitroで炎症性ストレスに対して保護効果を有する。SELENOS多型は先天性筋ジストロフィーを引き起こす可能性がある。最近の研究では、mdx筋ジストロフィーマウスにおけるSELENOSの遺伝的枯渇が骨格筋炎症を悪化させ、SELENOSが筋ジストロフィーおよびミオパチーにおける新規疾患修飾遺伝子として同定されている。
GPx
細胞における主要抗酸化システムの一つは、セレノ酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）によって触媒される。GPxファミリーの主な機能は、ROSを捕捉し、細胞膜の完全性を保護することである。GPx1は細胞質における抗酸化作用および運動後の脂質過酸化の低減において役割を果たす。ミトコンドリアに局在するGPx4は脂質ヒドロペルオキシドを還元することで、フェロトーシスを独自に防止する。
持久系アスリートにおける筋GPxの活性はトレーニング後に６５%増加し、ミトコンドリア膜を酸化損傷から保護する。逆にGPx4の阻害は鉄依存性の脂質過酸化を引き起こし、セレン欠乏モデルにおいて壊死性筋線維死を引き起こす。
Txnrd
チオレドキシン還元酵素（Txnrd）はNADPHを利用して酸化型チオレドキシン（Trx）を還元する酸化還元酵素で、いくつかの細胞酵素によってジチオ-ジスルフィド結合交換反応における補因子として使用される。これは特に還元型システイン基の維持において還元環境を維持するための主要な細胞内メカニズム。
哺乳類は3つのTxnrdアイソフォームを発現する：Txnrd1（細胞質/核；TR1/TrxR1）は細胞質チオレドキシン（Trx1）の還元を担う；Txnrd2（ミトコンドリア；TR3/TrxR2）はミトコンドリアチオレドキシン（Trx2）を還元する；Txnrd3（精巣特異的）。
心筋細胞特異的欠損研究ではTxnrd2が生存に不可欠であることが明らかになり、心臓発生中のミトコンドリアレドックス恒常性維持における非冗長な役割が強調された点は特筆すべき点。この組織特異的必須性は心筋細胞に内在する高いエネルギー要求とROS暴露に起因する可能性が高く、ミトコンドリア内での強力なTxnrd2を介した抗酸化保護が必要とされる
MsrB1
メチオニンr-スルホキシド還元酵素（MsrB1）は、細胞質および核に存在する主要MsrBで、哺乳類のアクチン集合と分解を制御する。MicalsはMsrB1の唯一知られているパートナーで、アクチンが唯一の標的である。これはMSRB1が骨格筋成長調節に関与している可能性を示唆している。さらにMSRB1はレドックス恒常性の調節に関与し、タンパク質を酸化損傷から保護する。
その他のセレノプロテイン
セレノプロテインP（SELENOP）は主に血漿から様々な標的臓器へのセレンの輸送を担い、全てのセレノプロテインおよびSEPHS2の発現を制御し、全身性抗酸化防御を提供する。
セレノプロテインO（SELENOO）は最大の哺乳類セレノプロテインで、CXXUモチーフを介して未知のタンパク質とのレドックス相互作用に関与する。ミトコンドリアにおけるタンパク質機能のレドックス調節には、キナーゼ機能が関与する可能性が示唆されている。
セレノプロテインF（SELENOF）は、小胞体セレノプロテインとしてERストレスとセレン状態の両方によって調節される。ERタンパク質フォールディングおよび分泌プロセスとの機能的関連も指摘されている。また、UDP-グルコース：糖タンパク質グルコシルトランスフェラーゼ（UGGT）と相互作用してER品質維持メカニズムに参加し、新生糖タンパク質の適切なフォールディングを保証している。
セレノプロテインT（SELENOT）は、CXXUレドックス活性モチーフを含むチオレドキシン様スーパーファミリーのメンバーで、主にERレドックスバランスの維持、オートファジーおよびアポトーシスの調節の機能を有する。SELENOTはCHOP/ATF4経路を阻害することでERストレスを緩和し、筋芽細胞の生存を保護する。SELENOTノックアウトは、骨格筋形成不全を悪化させる。
SELENOK、SELENOT、およびSELENOMは過剰ROSを捕捉し、アポトーシスを阻害することでER恒常性を制御する。
筋肉の健常性におけるセレン
哺乳類の骨格筋は総体重の３０〜４０%を占め、内臓保護、タンパク質貯蔵、身体運動、熱産生など重要な生理機能を有している。骨格筋の生理的肥大は収縮性タンパク質の協調的蓄積と限定的な脂質沈着によって特徴づけられる。運動後の酸化ストレス（OS）は哺乳類におけるこのプロセスを阻害し、プロテオスタシス経路とリポスタシス経路の調節不全を介して筋肉成長の障害を誘発する。メカニズム的には、OSはミトコンドリア機能不全を引き起こして過剰なROS産生を招き、抗酸化防御能力を圧倒する。このレドックス不均衡は細胞成分の酸化修飾を促進し、同時に同化シグナル伝達を抑制しながら異化経路を活性化し、最終的に筋肉量減少を促進する。
抗酸化防御
運動誘発性酸化ストレスはミトコンドリアによって産生されるフリーラジカルの増加が抗酸化能力を超える結果として生じる。セレン補充は運動誘発性酸化ストレスの軽減に大きな可能性を秘めている可能性がある。セレノプロテインのGPxファミリーは、特に代謝要求が増大した状態や感染症や組織損傷などの病的状態においてROS媒介性の酸化ストレスの極めて重要な調節因子として機能する。ヒドロペルオキシドの酵素的還元を介して、GPxアイソフォームは骨格筋のレドックス恒常性を維持し、その活性は触媒セレノシステイン残基へのセレンの組み込みに厳密に依存する。ミトコンドリアGPx4が内膜ミトコンドリア膜内での脂質過酸化を防止することによってコンパートメント特異的な機能性を示し、それにより電子伝達鎖の完全性を維持することは注目に値する。総じてセレン依存性抗酸化システムとミトコンドリアの生体エネルギーは、ストレス適応時の骨格筋のレドックスバランスと代謝可塑性の重要な決定因子を構成する。
ミトコンドリア機能
骨格筋は体内で最もエネルギー消費量の多い組織で、ミトコンドリアは細胞の好気性呼吸の主要な組織で、細胞におけるエネルギー産生の構造であるだけでなく体内の様々な組織の分化、成長、発達、および機能において重要な役割を果たす。セレンはミトコンドリアの能力と機能に影響を与え、ひいては筋肉の健康に影響を及ぼしている。食事によるセレン補充は骨格筋のミトコンドリア含有量を増加させる。これはin vivoおよびin vitroモデルの両方において、ミトコンドリア容積、密度、および呼吸鎖複合体活性の増加によって裏付けられている。SELENOH、SELENON、SELENOW、SELENOO、およびDIOsはミトコンドリアおよび/または骨格筋機能に対して異なる影響を示す。
SELENOHはミトコンドリア生合成を促進する一方、SELENONおよびSELENOWは筋カルシウム恒常性、ひいてはミトコンドリア機能に影響を与えるようだ。SELENOOのミトコンドリア内での存在はセレンのレドックス機能に寄与する。脱ヨード酵素は甲状腺ホルモンの活性化を調節し、ひいては筋細胞の再生、代謝、およびROS産生に影響を与える。
SELENOTの枯渇がミトコンドリアスーパーオキシドの蓄積とミトコンドリアダイナミクス遺伝子発現のダウンレギュレーションを引き起こし、それがミトコンドリア電位の破壊を誘発し、酸化的リン酸化プロセスを阻害することも研究によって示されている。
ミトコンドリアROSの過剰産生はATP産生の律速段階を引き起こし、細胞周期停止、細胞増殖の遅延および筋細胞アポトーシスの増加を伴う。ミトコンドリアROSの除去は、上記の有害作用を効果的に緩和し、筋芽細胞の増殖能を著しく回復させる。したがって、SELENOTは細胞恒常性の守護者として機能し、ミトコンドリア酸化ストレスに抵抗し、ATP産生を保護し、筋芽細胞増殖を促進し、アポトーシスを阻害する。
タンパク質代謝バランス
セレン欠乏は骨格筋におけるmTORC1シグナル伝達を抑制し、ユビキチン-プロテアソーム経路を活性化することでタンパク質ターンオーバーを阻害する。
SELENOW-RAC1-mTORカスケードは、タンパク質合成と分解を協調させるメカニズムとして提唱されている。SELENOWノックアウトモデルではEIF4Gタンパク質レベルの低下と翻訳活性の障害が観察されている。
ユビキチン-プロテアソームシステムは骨格筋における主要タンパク質分解経路で、転写因子FOXOによって駆動され、FOXOは萎縮関連ユビキチンリガーゼ（Atrogin-1およびMuRF-1）をアップレギュレートする。mTORC2はAKT-FOXOシグナル伝達に不可欠であり、一方SELENOWはSELENOW-RAC1-mTOR軸を介してタンパク質合成と分解の両方を調節し、プロテオスタシスにおけるその重要な役割を強調している。
セレン欠乏と筋肉の病理
セレン欠乏は骨格筋の最大収縮強度および等速性トルクを損ない、筋性病態に続発する姿勢不安定性および運動機能障害を引き起こす。セレン欠乏は血清クレアチンキナーゼおよび乳酸脱水素酵素活性の低下によって特徴づけられ、骨格筋痛および疲労の臨床症状と相関する。
先行研究ではセレン欠乏がヒト心臓および骨格筋疾患の異なる形態、すなわちジストロフィー性筋ジストロフィーの原因であることが報告されている。これらのミオパチーは心臓または骨格筋線維の変化によって特徴づけられ、筋収縮障害、筋萎縮、および程度の異なる四肢または体幹の硬直を引き起こす。セレン欠乏性心筋症である克山病は、心筋壊死、炎症性浸潤、および石灰化が特徴で、この病態は食事性セレン不足とコクサッキーウイルスB3感染の相乗効果から生じる。セレン欠乏はセレノ酵素活性（例：GPx）を損ない、心筋細胞のレドックス恒常性を破壊し、ウイルスDNAの酸化損傷を増強する。その後のウイルスゲノム変異の蓄積は病原性を高め、心筋損傷を悪化させる。
サルコペニアは加齢性酸化ストレスおよびタンパク質代謝の不均衡と密接に関連している。セレンは運動ニューロンの機能を保護し、神経筋接合部の変性を軽減することにで筋萎縮の進行を遅らせる。臨床研究では、血漿セレンレベルが低い人々は、股関節力および握力の低下がより起こりやすいことが示されている。
運動と骨格筋適応
運動誘発性のセレン消費量増加
高強度運動は筋肉損傷を誘発し、遅発性筋肉痛および力発生能力が障害として現れる。この障害は収縮性タンパク質の構造的破壊（例：筋原線維Z帯の乱れ）およびカルシウム処理経路の調節不全（例：筋小胞体Ca2+-ATPase機能不全）を含む多因子メカニズムに起因する。
これらの病態生理学的変化は高強度偏心性収縮による機械的ストレスと運動誘発性ROSの過剰産生が相まって媒介され、集合的に筋細胞膜および細胞小器官膜の透過性を悪化させる。
激しい運動はフリーラジカルまたはROSおよび窒素（RONS）の産生を増加させ、これが筋収縮機能を阻害することで筋疲労およびパフォーマンス低下につながる。筋損傷と疲労に対処してパフォーマンスを向上させるために、アスリートはしばしば抗酸化サプリメントを摂取するが、抗酸化物質としてのセレンはROSに対して強力な除去能力を有し、運動パフォーマンスおよびアスリート集団における運動回復に有益な効果を発揮する可能性がある。
セレン補充の用量と形態
セレン補充の用量と形態はセレンの効果にとって極めて重要。EFSAは成人におけるセレンの食事摂取基準量（DRI）を７０µg/日、耐容上限摂取量（UL）を２５５µg/日に設定している。中国居住者におけるセレンのDRIは６０µg/日、ULは４００µgである一方、米国ではRDI/ULが５５/４００µg/日。ULレベルを超えるセレンレベルはセレノパシーを引き起こし、胃腸機能不全、反応の鈍化、四肢の硬直、および脱毛といった症状が現れる。重症の場合、呼吸不全や死を引き起こす可能性がある。したがって、アスリート集団にとっての最適な一日あたりのセレン摂取量を決定し、個別のtailored regimenを実施するためにはさらなる研究が必要。
セレンは肉、魚介類、穀物、乳製品、果物、野菜、および特定のセレンサプリメントを含む多様な食品から供給される。