人工甘味料（artificial sweeteners, ASs）は高い甘味度と低カロリー性から、食品や飲料中で砂糖代替物として広く用いられるようになった一方で、世界的に肥満、糖尿病、その他の代謝性疾患が増加中。
ASsは非栄養性甘味料（non-nutritive sweeteners, NNSs）の一種として、米国食品医薬品局（FDA）により食品添加物として6種類のAS（アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリン、ネオテーム、アドバンテーム）が承認されている。
一般にASは体重管理や血糖コントロールに有益とみなされていたものの、初期動物実験でサッカリン摂取と膀胱がん発生との関連が報告されたことを発端に、その長期的安全性について代謝面を超えて懸念が持たれている。近年は、AS摂取による腸内細菌叢の撹乱、耐糖能の低下、さらには肥満促進の可能性を示唆する研究も増えている。加えて、AS摂取が脳卒中、特に虚血性脳卒中、冠動脈疾患、および全死亡率の上昇と関連するとの報告もある。
筋骨格系（musculoskeletal system）は、グルコース恒常性維持、エネルギー代謝バランス、および内分泌調節に重要な役割を担っているにもかかわらず、ASの研究対象として筋骨格系が注目されるようになったのは比較的最近のことで、それらの研究成果は一貫していない。
ある研究では、ASが筋代謝や骨構造に対して中立的、あるいは有益な効果を示すと報告されている一方で、他の研究では代謝経路の変化や骨格発達阻害といった潜在的な有害影響を報告している。
ASが筋骨格系に影響を及ぼす可能性を示唆する初期的研究は存在するものの、臨床的エビデンスは依然として限定的で、前臨床モデルにおける機序的研究も不足している。特に、既存のAS研究は骨への影響を明示的に検討しておらず、安全性評価における明確な空白が存在する。
リンクのレビューは、ASが骨および筋肉に与える影響に関する前臨床・臨床エビデンスを体系的に評価し、潜在的な生物学的機序を総括したもの。
【結論】
ASが骨構造、骨発達、生体力学的強度、ならびに骨格筋代謝に及ぼす影響に関する既存エビデンスを総括的に提示し、作用機序として、腸内細菌叢の変化、酸化ストレス、およびSIRT1/FOXO3aやPGC-1α/UCP3といったシグナル伝達経路の関与が示唆された。
骨格系への影響
遺伝毒性への影響
ASの骨組織における遺伝毒性の可能性を検討した研究は限られているが、アスパルテームは３５mg/kg以上の用量で骨髄細胞に有意な染色体異常を誘発し、細胞周期やアポトーシスに関連するHa-ras、c-Myc、p５３などの遺伝子を上方制御することが報告されている。
また、アセスルファムKも６０mg/kg以上で同様の遺伝毒性プロファイルを示し、酸化的DNA損傷を介して細胞恒常性を乱す可能性が示唆されている。
これらの影響は酸化ストレスと密接に関連している。AS投与により活性酸素種（ROS）が増加し、ミトコンドリア機能が障害されてROS蓄積のフィードバックループが形成される。ROSは８-OHdGの形成やDNA鎖切断などの損傷を引き起こし、ゲノム不安定性を誘発する。酸化ストレス下のp５３活性化はアポトーシスを誘導し、c-Mycの過剰発現は異常な増殖や細胞死を促進する。これらの変化は骨髄細胞の健全性を損ない、正常な骨形成過程を阻害するおそれがある。
アスパルテーム代謝産物は、酸化ストレス誘発の中心的役割を担うと考えられている。アスパルテームは加水分解によりアスパラギン酸、フェニルアラニン、メタノールに分解される。アスパラギン酸は神経シナプス膜上のNMDA受容体を直接活性化し、Ca2+流入および神経型一酸化窒素合成酵素（nNOS）の活性化を引き起こすことで、一酸化窒素（NO）の生成と酸化ストレス応答を増強する。一方で、メタノールは血流中でホルムアルデヒドおよびギ酸へと酸化される過程で過剰ROSを産生する。この生成量が抗酸化防御能を上回ると酸化的損傷が引き起こされる。アスパルテームを４０mg/kg摂取すると、血中メタノール濃度が基準値の３〜６倍に上昇することが報告されており、細胞毒性源となる可能性がある。
興味深いことに、c-Mycは生理的な骨発達にも関与しており、骨膜の増殖軟骨細胞や骨芽細胞で発現して軟骨細胞の増殖や分化を制御している。したがって、この遺伝子の異常制御は骨格の構造的健全性および細胞安全性の両方を損なう可能性がある。
FDAによる一日許容摂取量（ADI）は、アスパルテームで４０mg/kg体重、アセスルファムKで１５mg/kg体重と定められている。
表現型への影響
現時点のエビデンスによると、ASは骨の構造的強度や力学的特性に影響を及ぼす可能性があるが、結果は一貫しておらず機序も明確ではない。
動物研究では、長期的かつ高用量アスパルテーム摂取が老齢雄マウスの大腿骨強度、断面二次モーメント、断面係数を有意に改善したが、体重で補正すると効果は消失し、体重変化に部分的に依存していることが示唆されている。一方で、AS摂取によって皮質骨の骨密度、海綿骨梁の厚さ、骨塩量が増加したことも報告されており、特定の条件下では構造強化作用がある可能性が示唆されている。
この骨への有益効果は、腸内細菌叢の調節を介する可能性がある。腸内細菌の代謝産物である短鎖脂肪酸（SCFA）は腸管内pHを低下させ、リン酸カルシウム複合体の形成を抑制し、ミネラルの溶解性と吸収を高めることで骨代謝に寄与している。また、SCFAはTreg細胞およびTh１７細胞の分化を促進し、骨リモデリングに関与する免疫経路に影響を与える。
ASは上部消化管ではほとんど吸収されず、大部分が大腸に到達して腸内細菌叢と直接相互作用する。複数の動物およびヒト研究では、AS摂取により腸内細菌の組成と代謝活性が顕著に変化することが報告されている。
スクラロースおよびサッカリンはビフィドバクテリウムやラクトバチルスなどの有益菌を減少させ、一方で炎症性菌群を増加させる。これらの変化はSCFA産生菌であるOscillospiraやRuminococcaceaeの減少を伴い、「腸–免疫–骨」軸を介した機構の存在が示唆されている。この腸内細菌–骨軸は、加齢に伴って重要性を増す。加齢によってSCFA産生菌が減少し、炎症性菌群が増加する傾向があり、これが慢性的な低度炎症、免疫調節障害、SCFA産生低下を引き起こす。これらの変化は骨リモデリングを阻害し、骨密度の低下や力学的強度の減弱につながる。
加齢過程にASによる腸内細菌異常が重なることで、これらの変化がさらに悪化し、骨構造の脆弱化や骨量減少を促進する可能性がある。
筋肉への影響
ASの骨格筋代謝への影響に関するエビデンスは骨格系に比べて限定的。既存研究の多くは、筋線維間および周囲に分布する脂肪組織である筋間脂肪（IMAT）の変化に着目している。IMATの増加は一貫してインスリン抵抗性、筋量減少、メタボリックシンドロームのリスク上昇と関連する。
肥満者を対象とした研究では、アスパルテームおよびサッカリン摂取量がIMAT体積と正の相関を示し、摂取量に依存してBMIの上昇も認められている。この所見は、IMATと全身脂肪量との正の相関を示した既報と一致し、長期的な健康リスクのが示唆される。さらに、BMIや総脂肪量を補正しても、IMATはインスリン感受性および血糖コントロールの独立した予測因子であることが示されており、代謝調節における独自の役割を持つと考えられる。
動物実験では、スクラロースが骨格筋においてSIRT1、PGC-1α、UCP3の発現を有意に上昇させることが示されており、脂肪沈着ではなくミトコンドリア機能の調節を介して作用している可能性がある。SIRT1はNAD+依存性脱アセチル化酵素であり、糖・脂質代謝の調節に重要な役割を果たす。SIRT1の上昇はPGC-1αおよびFOXO1を脱アセチル化により活性化し、高脂肪食下のマウスでミトコンドリア機能障害、インスリン抵抗性、肥満を軽減することが報告されている。PGC-1αは転写共活性化因子としてPPARγまたはPPARδを介してUCP3発現を促進し、ミトコンドリア呼吸能およびエネルギー代謝を向上させる。UCP3は骨格筋ミトコンドリアに高発現しており、膜電位およびエネルギー恒常性の調節に関与する。UCP3の過剰発現は酸化的リン酸化効率を低下させる可能性がある一方で、PI3K経路を介してグルコース取り込みを促進することも報告されている。ただし、この効果は食事条件に依存し、低脂肪食下でのみ顕著である。
関節への影響
複数のエビデンスにおいて、人工甘味料が関節に保護的作用を示す可能性が報告されている。マウスの変形性関節症モデルでは、アスパルテーム摂取により関節炎スコアが有意に低下し、疾患進行の遅延が示唆されている。この作用は、抗炎症または免疫調節作用によるものと考えられる。アスパルテームはシクロオキシゲナーゼ（COX-1およびCOX-2）を阻害し、プロスタグランジン合成を低下させることで抗炎症効果を発揮することが知られている。
しかし、その免疫作用に関する報告は一致していない。in vitro研究では、アスパルテームがTNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインの発現を増加させる一方で、抗炎症性サイトカインであるIL-10の発現を抑制することが示されている。
これらの相反する結果は、アスパルテームの免疫調節作用が実験条件や用量、曝露経路によって大きく異なることを示唆している。
胚発生モデルからは発達毒性の可能性が示されている。ゼブラフィッシュ胚では、４０µg/mL以上のアスパルテーム曝露により、体節形成、軸長、軟骨発達が抑制されている。機構解析では、アスパルテーム群でSirt1発現が４０%低下していた。Sirt1は骨形成に重要な役割を果たしており、その欠損は骨量減少および骨芽細胞分化障害を引き起こす。間葉系幹細胞（MSC）でのSirt1欠損は、皮質骨および海綿骨の両方の体積を減少させる。
さらに、Sirt1はFOXO3aを脱アセチル化してSOD2の発現を促進し、酸化ストレスを抑制しつつ骨芽細胞分化を促進する。これらの結果は、アスパルテームがSirt1/FOXO3aシグナル経路を介して骨形態形成を障害する可能性を示唆しており、特に発生初期段階で顕著と考えられる。
・・・普段ほとんど運動しない方で甘党の方は頭の片隅に置いておくと良さそうなでーたですが、はっきりするまでまだまだ多くの研究を必要としそう。
妊娠中や小さなお子さんが摂取するのは控えた方がいいのかなと。