頭頸部癌（HNC）は年々罹患者数が増加傾向にあり、２２年の８５万件から４５年には１３７万件に増加すると予測されている。
近年通常の癌治療に加えて、植物性フラボノイドが潜在的抗癌剤として研究されており、前臨床モデルで有望性を示している。中でも、果物、野菜、薬用植物に広く分布するフラバノールのケルセチンが研究されている。
ケルセチンは苦味化合物で、ヒトに約２５のアイソフォームを持つGタンパク質共役型受容体（GPCR）ファミリーである苦味受容体（T２R）に結合する。
典型的なT２Rシグナル伝達には、cAMPの減少、IP３の増加、小胞体カルシウム Ca２+ ストアの放出、およびTRPチャネルの開口が含まれ、味細胞の脱分極につながる。
T２Rは味覚伝達を超えて口腔外で発現し、一酸化窒素産生と線毛拍動の増加を介した気道上皮細胞における自然免疫の調節、GLP-１分泌を介した腸管におけるホルモンシグナル伝達への影響、および大コンダクタンス Ca２+ 活性化 K+ チャネル活性化を介した気道平滑筋における気管支拡張の促進など多様な作用を持つ。
重要な点として、T２Rは頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）を含む固形腫瘍でも発現しており、その活性化はプロテアソーム阻害、アポトーシス、およびおそらくミトコンドリア Ca２+ の過負荷と脱分極にも関連していると思われる。HNSCC腫瘍におけるT2R発現増加は患者の生存率の改善と相関し、T２Rが治療標的となる潜在的役割を裏付けている。特に、T２R１４アゴニストであるリドカインは抗癌作用を示すことが実証されており、乳癌やHNSCCに対するその有効性を評価する臨床試験が継続されている。
当初ケルセチンはT２R 14を活性化し、細胞内 Ca2+ 応答を引き起こしたが、その後の研究ではHEK２９３T 細胞や、ヒト脈絡叢乳頭腫細胞、腸内分泌L細胞を含む他の細胞タイプで、複数のT２Rへのケルセチン結合が確認されている。
リンクの研究は、ケルセチンがHNSCC細胞株においてT２Rを介している可能性が高い細胞内Ca2+ 応答を誘発することを示したもの。
ケルセチンの抗癌活性の先行エビデンスに基づいて、生体内でHNSCC細胞の生存率を低下させる能力を実証しつつ、生体外腫瘍スライスにおけるその効果を探求している。
【結果】
ケルセチンはHNSCC細胞でCa2+応答を誘発し、これはLF１およびYMによって有意に減少した。
ケルセチンはin vitroで細胞生存率も低下させた。ex vivo 実験では、生存率の低下が見られたが統計的に有意ではなかった。
ケルセチンはミトコンドリアの脱分極を引き起こし、これはLF１の存在下では減少したが、YMの存在下では減少しなかった。
【結論】
ケルセチンがHNSCC細胞株において細胞内Ca2+応答を誘発することを実証した。この応答は、Gαq/１１阻害剤 YM および T２R１４アンタゴニストLF１によって有意に減少し、これらの効果を媒介する上でのT２R１４の役割を裏付けている。
ケルセチンは細胞生存率を低下させ、ミトコンドリアの脱分極を促進したことから、HNSCCにおけるその抗癌活性のエビデンスが補強された。
総合的に、ケルセチンがHNSCC細胞において機能的T２R１４アゴニストとして作用することを示唆し、腫瘍生物学における口腔外T２Rシグナル伝達の重要性を強調している。
Quercetin as a Bitter Taste Receptor Agonist with Anticancer Effects in Head and Neck Cancer Cells
・上記の知見は、ケルセチンがT２Rを活性化するという先行報告を拡張している。当初ケルセチンはT２R１４アゴニストとして同定されたが、その後HEK２９３T細胞において他の受容体を活性化することが示され、T２R１４を介した Ca2+ 応答が最も強力だった。
ヒトNCI-H７１６腸L細胞やヒト脈絡叢乳頭腫細胞などの他の細胞タイプで、ケルセチンはT２R３８を介した GLP-１分泌を増強、またはノックダウンによって確認されたT２R１４媒介性 Ca2+応答を引き起こす。複数のT２Rを発現するSCC４７細胞とFaDu細胞において、T２R１４アンタゴニズム単独でケルセチン誘発性Ca2+ 応答を有意に減少させるのに十分だったことは注目に値する。
・ケルセチンはSCC４７細胞（扁平上皮癌（Squamous Cell Carcinoma）研究用細胞株）と FaDu細胞（ヒト頭頸部がん細胞株）の細胞生存率を有意に低下させた。これは、様々なHNSCC株におけるケルセチンの細胞毒性に関する以前の報告と一致している。
・患者由来腫瘍スライスを用いたex vivo研究の結果はより限定的だった。ケルセチン処理後に一部のケースで細胞生存率は低下したが、全体として結果は統計的に有意ではなかった。
・・・過去にも抗がん作用を示す論文が少なくない数発表されているケルセチン。
自分がもし癌を患ったら、迷わず試そうかなと思うサプリのリストに入っています。ケルセチンの抗がん作用に関するデータはすぐに見つかると思うので、お悩みの方もご自身で調べて、試してみてください。