あっという間に７月が目の前にやってきました。
６月を振り返ってみると、膝関節や足首（特にスポーツ障害）の治療のご依頼が多い一ヶ月でした。皆さんはどんな一ヶ月でしたか？
さて、今回のブログはNAD+とその前駆体のNMNに関する最新レビューをまとめてみたい。
専門用語だらけの長文になると思うが、興味のある方はぜひ最後までお付き合いを。
NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）はあらゆる生細胞内に存在する補酵素で、エネルギー代謝、DNA修復、細胞間情報伝達、酵素活性化など様々な生物学的プロセスにおいて重要な役割を担っている。NAD+レベルを増加させることは、加齢に伴う補酵素の減少を改善するための第一歩であり、外因性摂取、健康的な食事、運動によって容易に達成することができる。
NAD+前駆体としてよく知られるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）はNAD+レベルを上昇させ、有望な健康的利益を誘導する能力があることから大きな関心を集めている。
NMN補給に関する研究ではNMN代謝の複雑さに焦点が当てられ、腸内細菌叢と特定の細胞内取り込み経路が果たす重要な役割が明らかになるなど様々な結果が得られている。
過去の研究では、ライフスタイル、健康状態、遺伝学、腸内細菌叢の構成など個人差のある人の生理学的状態によってNMNの効果は変化する可能性が指摘されている。
NMN補充によってNAD+レベルを操作することの影響を明確に考察するためには、このようなニュアンスを理解することが重要だろう。
リンクのレビューは、NMN代謝における最新の知見に焦点を当て、その潜在的な臨床的意義についての理解を深めることを目的としたもの。
【レビーの結論】
NMNはNAD+レベルの調節に有望だが、ヒトにおけるその有効性はNMN自体の代謝に関する不完全な理解によって制限されている。
最近の証拠が示唆するNMN、腸内細菌叢、および個々の代謝プロファイルの間の複雑な相互作用が有効性に関する一貫性のない臨床試験結果の一因となっている。
NMNを介したNAD+調節に対する関心が高まっていることから、NAD+レベルの閾値を明確に定義し、代謝の個人差を考慮した標準的な分析方法を用いた質の高い臨床試験の必要性が強調されている。
NAD+生合成経路
・細胞質、ミトコンドリア、核の３つの独立経路がユニークな酵素と前駆体のセットによって緻密に制御され、特定のコンパートメント内で十分なNAD+レベルを確保している。これらの経路はNAD+の合成、利用、リサイクル、再生の複雑なバランスを維持している。細胞のNAD+ホメオスタシスを維持するための主要メカニズムとして機能するサルベージ経路はNAD+前駆体を効率的にリサイクルし、主に様々な細胞プロセスにおけるNAD+の酵素的分解によって生成されるニコチンアミド（NAM）を利用する。
ニコチンアミドリボシド（NR）とNMNを食事から摂取することもこの経路に影響し、NMNが重要な中間体として機能する。
・NAD+産生を開始するにあたり、NMNはSlc１２a８トランスポーターを介して細胞内に輸送されるか、あるいは、NRが平衡ヌクレオシド輸送体（ENT）を介して細胞内に入ってNRキナーゼ（NRK）によってNMNに変換される。次にNMNは、酵素NMNアデニルトランスフェラーゼ（NMNAT）によって効率的にNAD+に変換される。このサイクルは、CD３８やサーチュインなどのNAD+を消費する酵素によって継続され、反応中にNAMを放出する。NAMフォルフォリルリボトランスフェラーゼ（NAMPT）はこの経路の律速酵素で、NAMをNMNに戻し、サルベージループを永続させる。このプロセスは外部資源に依存することなく、迅速なNAD+産生と前駆体の継続的補充を可能にする。
・残る２つのNAD+生合成経路は食事性前駆体に依存している。Preiss-Handler機構は、ニコチン酸（NA）（魚類、鶏肉、ナッツ類、穀類に含まれるビタミンB３またはナイアシンの一種）から始まる。NAはNAモノヌクレオチド（NAMN）に変換され、続いてNAアデニンジヌクレオチド（NAAD）に変換される。そして最後にニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）、NMNAT、グルタミン依存性NAD+合成酵素（NADS）によってNAD+に変換される。
・Preiss-Handler経路と同様、de novo経路も特異的アミノ酸トランスポーターであるLAT-１とhPAT４を介して細胞に入る食事性トリプトファンに依存的である。酵素インドールアミン２,３-ジオキシゲナーゼ（IDO）またはトリプトファン２,３-ジオキシゲナーゼ（TDO）がトリプトファンをN-ホルミルキヌレニンに変換し、それに続く一連の５つの酵素反応によってキノリン酸（QA）が形成される。最後に酵素QPRTがQAのNAMNへの変換を触媒し、NAMNはNAD+産生のためにPreiss-Handlerに供給される。ほとんどの細胞はde novo経路に必要な酵素を持たないため、肝臓がトリプトファンからのNAD+合成の主要臓器である。
・細胞のNAD+レベルを高めるには、長い変換経路を必要とせず、NAD+合成に直接関与するNAD+前駆体の補給が有効である。直接的前駆体としてNRが候補の一つに挙げられる。NRKによって容易にNMNに変換されて速やかにサルベージ経路に組み込まれ、適量であれば忍容性も高いことから研究では、その有効性が期待されている。
・NMNはわずか３０分でNAD+レベルを上昇させることが示されており、マウスへの１年間の慢性投与でも安全であった。また、NMNは水中でより安定的で、経口摂取した場合、速やかに吸収され、代謝されるようだ。NMNはマウスモデルで広範に研究され、ミトコンドリア代謝、インスリン分泌、虚血の改善などいくつかの効果を示している。
代謝がサプリメントに与える影響
NAD+前駆体サプリメントは、NAD+レベル低下に対処するための有望な治療アプローチである。しかし大きな課題として、消化管（GI）および肝臓で広範に代謝されるため、経口投与されるNAD+前駆体の生物学的利用能が限られていることが挙げられる。
消化管
NAD+前駆体の代謝における腸内細菌の影響と細胞内取り込みメカニズムの複雑さは、近年広く研究されている。大きな進展があったが疑問点が多く、さらなる研究が必要である。
腸内細菌叢との相互作用
・NAD+前駆体は、アミド化（NR、NMN、NAM）と脱アミド化（NA、NAMN、NAAD）の２グループに分類できる。これらのグループは異なる生合成経路をたどると考えられてきた。アミド化前駆体はサルベージ経路（NR → NMN → NAD+）を、脱アミド化前駆体はプリス・ハンドラー経路（NA → NAMN → NAAD → NAD+）。しかしこのパラダイムは、NR（アミド化前駆体）補給後の血液細胞でNAAD（脱アミド化中間体）の増加が観察されたことで変化した。
この発見は経路間の相互作用を示唆しており、NAD+産生にはこれまで認識されていなかった酵素活性が関与している可能性が浮上した。
・先行研究では、腸内細菌酵素PncCがNMNをNAMN（脱アミド化前駆体）に変換し、Preiss-Handler経路を介してNAD+合成を行うことが同定された。これは、NAD+代謝における腸内細菌の役割の可能性を示唆しており、NR補充後に観察されたNAADの上昇を説明できる可能性があり、後の研究で、アミド化NAD+経路と脱アミド化NAD+経路の橋渡しにおける腸内細菌叢の重要な役割が確認された。
・マウスでは経口投与されたNAMが微生物ニコチンアミダーゼであるPncAによって脱アミド化され、NA、ニコチン酸リボシド（NAR）、NAADを生成した。この微生物による脱アミド化プロセスは、結腸、肝臓、腎臓におけるNAD+合成に重要だった。
・別の研究では、腸内細菌が経口投与されたNMNの脱アミド化を促進し、代謝物NARとNAMN（腸と肝臓で）およびNAAD（肝臓）が生成され、de novo経路を介してNAD+に取り込まれることが確認された。
・無菌マウスにおいては、NMNは微生物による脱アミド化を免れ、代わりにサルベージ経路を促進してアミド化代謝物であるNRとNMNレベルが上昇した。驚くべきことに、抗生物質投与はNMNを補給しなくてもマウスの腸内NAD+代謝物レベル（NMN、NR、NAD+、NAMを含む）を倍増させた。この発見は、食餌性および内因性NAD+供給源の両方に対する腸内細菌叢による競合を示唆している。
・NAD+代謝の複雑さをさらに際立たせるものとしてNR利用における２段階プロセスがある。最初に小腸でNRの直接取り込みが最大１時間起こり、腸内細菌が存在しても古典的なサルベージ経路を通じてNAD+合成が促進される。その後、骨髄間質細胞抗原１（BST１）という酵素がNRをNAMに加水分解したのち腸内細菌叢によってNAに代謝され、Preiss-Handler経路に燃料を供給してNAD+産生の主要な原動力となる。
また、BST１はNAとNAMを用いた塩基交換反応によってNRをNARに変換する。これは、アミド化前駆体と脱アミド化前駆体の間のもう一つの経路となる。
これらの重要な発見は、経口投与されたNR、NMN、NAMは、腸内細菌叢に依存したプロセスで主に分解を受けるということである。
取り込みメカニズム
・NMNが腸管細胞に取り込まれる経路として、NRへの変換を伴う間接経路と、特異的NMNトランスポーターを介する直接経路の２つが認められているが、各経路の相対的な重要性と具体的な寄与は明らかにされていない。
・腸、膵臓、肝臓、白色脂肪組織に豊富に発現する特異性の高いNMNトランスポーターであるSlc１２a８の発見は、NMNの迅速な吸収と分布のための説得力のあるメカニズムを提供する可能性がある。これらの臓器でSlc１２a８を欠損させるとNMNの取り込みとNAD+レベルが著しく低下することが研究で証明されており、直接的なNMN輸送における役割を裏付けている。
・NMN取り込みメカニズムにおけるNRK１/２とSlc１２a８の相対的寄与は、時間、細胞タイプ、組織、生理学的条件によって異なる可能性が高い。このダイナミックな相互作用は敗血症マウスで示され、NRK１/２酵素レベルは著しく低下したが、Slc１２a８の発現は安定したままだった。注目すべきは、NRK１/２経路が抑制されているにもかかわらず、NMN補充がNAD+レベルを効果的に増加させたことで、Slc１２a８のようなNRに依存しない代替的取り込み機構が重要な役割を果たしていることが明らかになった。
・心臓や白色脂肪組織など、もともとNRK１活性が低い臓器ではNAD+の産生はSlc１２a８を介した取り込みに頼ることが多いのかもしれない。これは、代謝要求、制御因子、またはこれらの組織内のユニークな細胞プロセスの違いによるものである可能性がある。
門脈送達
・NAD+前駆体は腸で吸収された後、門脈を介して肝臓に流入する。マウス研究では、NAMを経口投与して３時間後の門脈血を分析したところ、NAMN、NAR、NA、NMN、NAMの存在が明らかになった。主な脱アミド化NMN代謝産物であるNAMNとNAが検出されたが、その濃度は循環前駆体の主流であるNAMに比べて有意に低かった（100-400倍）。
・NRの経口投与から４時間後、門脈血中のNAとNARの濃度が上昇し、NRの代謝に細菌が寄与していることが示された。これらの代謝物は無菌マウスでは認められず、腸内細菌叢の重要な役割が強調された。興味深いのは、無菌マウスでは循環NAMの増加も抑制され、微生物叢がNAD+前駆体の処理に影響を与えていることがさらに強調されたことである。
肝初回通過効果
・NMNは経口投与された場合、肝臓で初回通過代謝を受ける。様々な投与量（５０mg/kg～５００mg/kg）研究から、摂取されたNMNのほぼすべてが肝臓内でNAMに変換されることが一貫して示されている。このため、肝臓で直接NAD+合成に利用できる無傷のNMNの量は最小限に抑えられることで末梢組織への到達が妨げられる、 全体的な生物学的利用能に大きな影響を与える。
・腹腔内（IP）注射による腸内代謝の迂回は異なるアプローチを提供する。放射性標識NMN（５００mg/kg）を注射したマウスでは、NMNはまず門脈を通って肝臓に到達する。腎臓と小腸で新たに生成されたNAD+の一部は標識NRの取り込みを示したが（NAD+合成の前に局所でNMNがNRに変換されたことを示唆）、ほとんどの組織はNAD+産生をNMN由来のNAMに依存していた。腎臓と白色脂肪組織では、NMNの無傷の利用はごくわずかであった。
NMNのIP注射（500mg/kg）を用いた別の研究では、マウスは急速な取り込みを示し、注射後わずか１５分で肝臓のNMN濃度が１５倍に急上昇し、その後３０分までにベースラインに戻った。この急激な上昇とその後の減少は、迅速なNMN代謝を示唆している。注目すべきは、NAD+レベルは６０分間安定的に上昇し続け、NAD+合成のためにNMNまたはその代謝物が利用され続けていることを強調していることである。
・静脈内投与（５０mg/kg）するとNMNは腸および肝代謝をバイパスするため、インタクトなNMNのごく一部が肝臓および腎臓でNAD+合成に直接関与する。インタクトなNMNの取り込みは依然として限定的だったが、観察された違いはNMNの生物学的利用能における投与方法の重要な役割を浮き彫りにした。
血流動態と組織分布
・血中NMNを正確に測定することは依然として大きなハードルとなっている。現在の方法には限界があり、ゴールドスタンダードがないため相反する報告がなされている。研究では経口摂取後のNMN検出値は検出不能レベルから９０μMまでと幅があり、血中内でのNMNの運命についての理解を妨げている。一般に、HPLCを用いた研究ではNMNが高濃度で検出されるのに対し、LC-MS/MSを用いた研究ではNMNがかなり低濃度または検出されないと報告されている。
・マウス研究では、静脈内投与後のNMNは血液脳関門を直接通過しなかったが、脳内NAD+レベルへの影響は相当なものであることが証明されている。IP注射によるNMN投与（５００0mg/kg）は、わずか１５分以内に海馬のNAD+レベルを３４-３９％有意に増加させ、視床下部でも同様の効果が観察された。より低用量のNMN（６２mg/kg）でも、海馬ミトコンドリアのNAD+レベルを２４時間維持した。
・NMNの静脈内投与でも筋肉への取り込みは最小限だった。しかし、前糖尿病女性にNMNを経口投与した臨床試験では、筋肉組織におけるインスリン感受性に関連するタンパク質のレベルが上昇した。筋NAD+レベルは変化しなかったが、NAD+代謝産物の上昇は筋NAD+ターンオーバーの増加の可能性を示唆した。
重大な知識のギャップ：ヒトの場合、補給をやめた後、組織のNAD+レベルはどのくらい上昇したままなのだろうか？
・選択された投与経路はNMNの運命に大きく影響する。マウスにNMN（５００mg/kg）をIP注射で投与すると、肝臓、腎臓、白色脂肪組織、膵臓、心臓のNAD+レベルが効果的に上昇し、中でも肝臓が最も顕著な上昇を示した。経口摂取（５００mg/kg）では、肝臓で同様の効果が得られたが、他のすべての組織ではあまり効果が見られなかった。臨床試験では、経口補給により少なくとも２４時間は血漿NAD+が増加するが、中止後１ヵ月以内にベースラインに戻ることが示された。
NAD+前駆体の機能的多様性
・成人に３００mgNMNを静脈内投与したところ、NAD+値が安全に上昇しただけでなく、中性脂肪も低下した。経口NMNではトリグリセリド低下効果は認められておらず、経路特異的な代謝変動があることを示している。
・相互関連経路を共有しているにもかかわらず、NAD+前駆体は多様な運命と機能を示し、NAD+合成のための単なる交換可能な構成要素ではないことが示唆されている。前駆体の代謝と生物学的利用能における有意な差異が同定され、それぞれに合わせた治療介入の可能性が浮き彫りになってきている。
NAD+増加戦略の有効性と治療への応用
・NAMは哺乳類において基礎NAD+レベルに寄与する主要物質だが、その治療効果は限定的である。NMNやNRとは異なり、NAMはNAD+の利益に関連するタンパク質の一種であるサーチュインを阻害する可能性がある。また、NAMからNAD+への変換には固有の限界がある。
最初のステップではフィードバック阻害を受けるエネルギー依存性酵素であるNAMPTが必要であり、NAD+を実質的に上昇させる能力が制限される。また食事性NAMを増加させると、NAMのメチル化と排泄が増加するためNAD+を増加させる効果が減少する。
・ニコチン酸（NA）は、５０mgの低用量でも独特のフラッシング効果を示し、他のNAD+前駆物質とは一線を画している。この副作用は、NAがGPR１０９A受容体を直接活性化することから生じるもので、NAD+生合成に関連するプロセスとは無関係である。さらにNAは、NMN、NR、NAMと比較して、NAD+レベルを上昇させる効果が低く、NAD+ブースターとしての魅力が低い。
・NMNとNRは有望なNAD+ブースターとして広く認められており、臨床試験ではNAD+血中濃度を１.５～２.５倍に上昇させている。しかし代謝トレースの研究から、NMNとNRは腸内でほとんどNAかNAMに代謝されることが明らかになっている。一般的な理屈では、NMNやNRはNAやNAMと同じような効果や制限を持つと考えられるが、NMNやNRはその変換にもかかわらずユニークな利点を示している。特筆すべきは、ニコチン酸（NA）に伴うフラッシングの副作用がなく、NAMにみられるようなサーチュイン阻害作用もないことである。
さらに、NR経口投与はNAMやNAよりもマウスの肝臓のNAD+レベルを上昇させるのに有効であり、NMNはNAMよりも長く体内に保持されることが比較試験で示されている。
NMNの組織への直接輸送はNAMPT触媒反応をバイパスし、フィードバック阻害を受けないため、理論的にはNAMに比べてNAD+産生をより大幅に増加させる。
・同位体標識研究により、NAD+上昇の予想外のメカニズムが明らかになった。NMNとNRは前駆体として直接NAD+を上昇させると考えられているが、標識されたものを経口投与すると、驚くべきことに非標識のNAD+代謝物が増加した。このことは、未知のシグナル伝達経路の活性化を通じた内因性のNAD+生合成に間接的な影響を及ぼす可能性を示唆している。
・NMNはNRK１/２酵素に依存せず直接細胞内に取り込まれるため、NRよりも有利である可能性がある。NRK１/２変換に対するこのような組織特異的要件は特定の細胞型におけるNRの有効性を制限する可能性があり、NRの効果が低い可能性のあるシナリオにおいてNMNの治療効果が期待できることを強調している。
生理学的背景と前駆体の有効性
・同じ生理学的背景の中でさえ、異なる前駆体の治療効果が異なることがある。例えば、NRとNMNは造血を効果的に促進するがNAとNAMは促進しない。NAMではなくNRを経口補充すると、心筋症モデルマウスにおいて心臓のNAD+レベルが回復し、心機能が改善している。
また、NMN補充はフリードライヒ失調症心筋症モデルにおいて心機能を改善することが示されているが、NRでは同様の効果は観察されていない。
・NMNはサルベージ経路のNAMPTステップをバイパスしてNAD+レベルを上昇させ、NAMPT欠乏に伴う機能障害を緩和する優れた能力を示す。NAD+生合成のサルベージ経路における重要な酵素であるNRK２はストレス誘発性の発現上昇を示す。これは、傷害を受けた神経細胞、傷害や高脂肪食を受けた筋肉、ストレスを受けた心臓組織で観察される。このことは、NRまたはNMNの補充が、ストレス誘発性のNRK２上昇を示す多くの病態において、疾患の重症度を効果的に減少させる保護メカニズムを示唆している。
ヒト試験の考察
NMN補充を検討したヒト試験では、有望な結果が得られているが、結果には顕著な矛盾があり、改善すべき点が強調されていることから今後の研究努力の指針となっている。
NMNの臨床的意義を明らかにするためには、NMNの有効性に影響を及ぼす微妙な要因（タイミング、投与量、対象集団など）を理解することが不可欠である。
NAD+レベルの調節
・NMNの補充がNAD+濃度に及ぼす影響について調査した複数の日本の研究では、様々な血球分画内におけるNAD+代謝プロファイルが明らかになった。健康なボランティアにNMNを毎日（２５０mg）３ヵ月間補充したところ血漿NAD+濃度の有意な上昇が観察され、最初の１ヵ月でピークに達し、補充期間中も上昇した。
同様に、NMN補給１ヵ月後にNAD+レベルが倍増し、補給を中止するまで持続的に上昇したことを指摘した研究もある。注目すべきは、全血中NAD+を評価し、循環および細胞内のNAD+の両方を捕らえた研究に対し、全身分布に重要な血漿に焦点を当てた研究デザインの違いである。興味深いことに、NMN濃度は単離された血漿で測定された場合、全血で測定された場合よりも１０倍高かったことである。
・サプリメントはNAD+への単純な変換を超えて、NAD+代謝に影響を与えるようである。また、NAD+レベルは動的であり、食事、活動、概日リズムの影響を受ける。
・NMN補給後、PBMC（血液細胞）でNAD+の増加が観察されたが筋肉組織では観察されなかった。さらに、高血圧患者においてPBMCのNAD+が減少していることが判明したが、NMN補充によってこのレベルが部分的に回復した。
睡眠の調節と質
・NMN単回投与（１００～５００mg）および短期補給（２５０mg、８週間）による睡眠への影響を評価した研究では、睡眠の測定値に有意な変化は見られなかったが、より長期的な研究（１２週間）では潜在的な効果が示唆された。この研究では、午後のNMN摂取（２５０mg）が高齢者の眠気を軽減したことから、摂取タイミングが関与している可能性が示唆された。
既存の睡眠障害がある集団において、１２週間のNMNサプリメント（１８０mg）の毎日摂取は、睡眠の質、潜時、日中の機能に統計学的に有意な改善をもたらした。
身体的パフォーマンス
・NMNはミトコンドリア機能や全体的なパフォーマンスに影響を与えることなく、筋のインスリン感受性を改善することができ、筋の健康に対するより微妙な効果を示唆している。
・NMNの高用量（６００～１２００mg）は有酸素運動能力という点で、訓練されたアスリートに有益であるかもしれない。
心代謝系の健康
・NMNが心血管系パラメータに及ぼす影響を調べたヒト試験では、体重、血圧、コレステロール値の低下が観察された。注目すべきは、血圧および動脈硬化に対するプラスの効果が高血圧患者およびベースラインのグルコース/BMIが高い患者で観察されたことである。
グルコース代謝とその調節
・閉経後女性が３００mg/日のNMNを８週間摂取した小規模試験では、HbA１cの低下とアディポネクチンの増加が報告され、潜在的な抗炎症作用とインスリン感作作用が示唆された。
・健康な成人にNMNを補給したところ、２ヵ月後に食後インスリン値が有意に上昇し、グルコース刺激によるインスリン分泌の亢進が示唆された。
総合的な幸福感と生活の質
ある臨床試験で、全てのNMN投与量で６０日目に主観的な全般的な健康スコアの有意な改善がみられ、高用量群ではより早い段階（３０日目）での改善がみられた。
別の研究でも統計学的有意差には達しなかったが、NMN投与群で改善傾向が観察された。
小規模のNMNサプリメント研究（８週間）では、閉経後女性は、アレルギー、関節痛、全体的な幸福感、回復、認知明瞭度、髪質の主観的な改善を報告した。
テロメアの延長
NMN（３００mg/日）を３０日間補給すると、男性ボランティアのPBMCにおいてテロメアが有意に伸長することが小規模研究で示されている。テロメアは６０日後も伸長し続け、サプリメント摂取９０日後にはベースラインからほぼ倍増した。
テロメアに対するNMNの影響は、NAD+とSIRT-１経路への効果を通じたテロメアを安定、組織損傷からの保護に関連している可能性がある。
副作用と安全性
・NMNサプリメントの安全性について現在１９件のヒト臨床試験が発表されており、初期研究では単回投与５００mgまでNMN摂取で副作用がないことが示されている。その後の研究では慢性投与が検討され、少なくとも１ヵ月間にわたる５００mg以下の投与で良好な忍容性が報告されている。さらに高用量（６００～１２５０mg）を６週間まで投与した試験でも、有意な副作用は認められていない。
・とはいえ、耐容上限摂取量（UL）を決定的に設定するには年齢を考慮した長期的研究が不可欠である。全体として、NMNは健常人であれば適量であれば安全であるように思われるが、より多くの人々に安全に適用するためには継続的かつ長期的研究が不可欠である。
動物実験では、マウスを用いたより包括的な試験が実施されていることから、NMNの過剰摂取による潜在的危険性を垣間見れる。NADレベルを増加させる目的でNMNを長期間曝露しても、発がん性や腫瘍形成性はないと報告されているが、がんが進行している間は、NADの増加はがん細胞の生存、成長、増殖を促進し、典型的な治療法に対する抵抗性や炎症レベルの上昇をもたらすという有害な効果を示しているようだ。
サプリメントに対する反応の性差
女性は男性に比べて全血中NAD+値が低い傾向があり、NAD+代謝と健康におけるその役割に性差があることを示唆している。
NAD+レベルに対するホルモンの影響を評価した研究では、テストステロンの減少がNAD+産生のダウンレギュレーションと強く相関していることが明らかになっている。
マウス研究では、β細胞のSirt１が増加するように操作されたBESTOマウスにおいて、NMNの補充はインスリン分泌と耐糖能に対するSirt１による保護効果を雌においてのみ回復させている。同様に、NMN投与がNAMPTヘテロ接合体マウスの雄ではなく雌で観察されたNAD+レベルの有意な低下と耐糖能障害を逆転させた研究もある。
サプリメント効果の個人差
・NMN補給に対する反応の個人差が著しく、それは遺伝子発現パターンの根本的な違いに起因している可能性があることが明らかになった。NMN補給によってNAD+レベルの強力な増加を示した個体（「反応者」）はNAD+合成酵素の高い発現を示す。逆に、”非反応者 “はNAD+消費酵素の強い発現を示す。このばらつきが、ヒト試験で観察されたいくつかの矛盾を説明する可能性がある。
・上記の知見は、NAD+合成と分解の両方を標的とすることで、特に「非応答者」に対して、より強固で一貫したNAD+レベルの上昇を達成する治療的アプローチの可能性を強調する。
運動やカロリー制限のような生活習慣への介入は、NAD+のホメオスタシスをリバランスすることによって、NAD+の消費量が多い人に利益をもたらす可能性がある。
前駆体に依存しない調節機能
・NAD+前駆体としての役割にとどまらず、NMNはミトコンドリアおよび神経細胞の代謝プロセスにおいて新たな調節機能を示す。多くの研究がNMNの神経保護作用の可能性を実証しており、認知機能の向上、シナプス喪失の減少、脳ミトコンドリア機能の改善、炎症の低下などを示している。
一方で、２０１５年の研究では、NMNの蓄積は軸索変性を引き起こす可能性があるという懸念が提起されている。この効果は、低NMANT２条件下（ストレス／傷害）でNMNによって活性化されるNADaseであるSARM１によって媒介される可能性がある。重要な要因は、NMNの絶対量ではなくNMN/NAD+比のようだ。
・NMNが介在する神経保護はNAD+の増加と一致している。NMNAT２レベルは加齢とともに減少する可能性がある（脆弱性を増大させる可能性がある）が、もう一つのNAD+前駆体であるNAMが神経変性疾患である緑内障に対して安全で有効であることが示唆されている。
バイオアベイラビリティの最適化
・新研究によると、NAD+前駆体の還元型は酸化型に比べて安定性に優れ、NAD+レベルを上昇させる効果が高い可能性がある。特に、ニコチンアミドリボシド水素化物（NRH）は、NRとNMNの両方を上回る効力を示す。NRHはNMNやNRとは異なる生化学的経路を利用し、
ENTを経由して細胞に入り、NAMPTやNMNATとは独立してNMNHに変換される。NMNHは、NMNを凌ぐ速さと大きさで強力なNAD+の増加を示し、傷害後の腎細胞の治癒を促進するなどの利点を提供する。
・NAD+前駆体のバイオアベイラビリティを高めるために、リポソーム送達システムが用いられている。このシステムは、細胞膜の構造を模倣したリン脂質二重膜からなる微小小胞で構成されている。治療薬はカプセル化され、消化管内の酵素や過酷な条件による分解から保護される。リポソームは小腸を覆っている細胞と構造が似ており、小腸内のM細胞と融合することができることからリンパ系への進入を可能にし、肝処理を完全にバイパスする。
ラット研究では、リポソームのリン脂質二重層が血中脂質濃度に悪影響を与えないことが実証されている。
・カプセル化されたNMNは、in vitroでは細胞に効果的に取り込まれ、マウスでは吸収と組織内濃度の向上が認められた。また老化モデルマウスでは、オバルブミン-フコイダンナノ粒子に内包されたNMNの経口投与は酸化ストレスを有意に減少させ、行動パフォーマンスを改善し、遊離NMN投与と比較してNAD+レベルが１.３４倍増加した。
・NAD+前駆体の複雑な代謝経路に関する理解はまだ発展途上であり、バイオアベイラビリティを高めるために特定のステップをバイパスしたり変更したりすると予期せぬ影響が出る可能性も否定できず、その予測は難しい。
・・・いかがでしたか？
可能な限りシンプルにまとめたつもりですが、かなり長文になっちゃいました。
個人的には「おそらくそうだろう」と予測していた部分が当たっていたりと、嬉しい発見と確認の連続で非常に興味深いデータでした。
NMNも非常に様々な面で有効な物質ですが、過信はまだまだ禁物ですね。
また新しいデータが見つかり次第ご紹介します。