最新の疫学調査によると世界で約７億人が慢性腎臓病（CKD）苦しんでいるという。
世界中でCKD発症率と死亡率が増加しており、２０４０年にはCKDが世界第５位の死因になると予測されている。
CKDが進行すると腎機能が不可逆的に低下し、糸球体濾過量[GFR]が１５mL/min/１.７３m2未満になるとCKDは腎不全に進行する。この段階になると残された治療法は透析と腎移植のみとなるため、危険因子の早期発見とCKD予防が特に重要である。
ちなみに、腎不全患者２２８,５５２人を対象とした研究では、腎移植は透析に比べ生存に有利だったと報告されている。
また、CKD患者、特に腎不全に進行した患者は疾患そのものやその後の介入の影響を受け、脂質の上昇、異化異常、鉄代謝異常などの代謝障害に悩まされるが、CKD発症におけるこれらの代謝変化の原因的役割については、現在も議論が続いている。
リンクの研究は、４８６の血中代謝物から得られたゲノムワイド関連研究（GWAS）の結果を活用し、バルク２標本メンデルランダム化（MR）解析を用いて、代謝物とCKDの因果関係を検討したもの。CKDとの因果関係を示した代謝物を基に、濃縮解析を用いてより深く掘り下げ、CKDの発症と進行に寄与すると考えられる代謝経路を同定しようと試みている。
【結果】
一括メンデルランダム化（MR）解析において、逆分散加重（IVW）アプローチ、感度解析、方向性の一貫性チェックを行った結果、７８代謝物が基準を満たすことが判明した。
Bonferroni補正を満たす代謝物は、マンノース、N-アセチルオルニチン、グリシン、ビリルビンの４つで、マンノースはCKDのすべてのアウトカムと因果関係があった。
パスウェイ濃縮解析では、CKD発症と進行に寄与する８つの代謝経路を同定した。
【結論】
MR解析の結果、７８代謝物がCKDまたはその関連指標と因果関係があることが判明した。
ボンフェローニ補正後も、マンノース、N-アセチルオルニチン、グリシン、ビリルビンは頑健だった。CKDの発生と進行に関連する代謝経路の濃縮解析の結果、８つの代謝経路が同定された。
これらの代謝物およびそれに続く代謝経路こそ、CKDの初期段階でハイリスク患者を同定し、予防措置を講じたり、後のCKDの進行を予防したりするのに利用でき、CKDの病因と病態に関するさらなる研究の方向性も示している。
・eGFRcreaと有意な因果関係を持つ４つの代謝物：マンノース、N-アセチルオルニチン、グリシン、ビリルビン。マンノースは４つの転帰すべてに因果関係があることから、マンノースはCKDの発症と進行に寄与する重要因子であると結論づけられる。
・マンノースはグルコース同様にヒトエネルギー代謝やその他の複雑な代謝過程に関与するヘキソースで、多数の代謝活動に関与しているため血中マンノース量の変化をもたらす主要因を同定することは不可能である。
・CKDとの関連でマンノースが関与する生物学的過程。
炭水化物であるマンノースは体内のエネルギー源。身体の主要エネルギー源ではないにもかかわらず身体のエネルギー代謝に影響を及ぼすことがある。ヘキソキナーゼによって生成されるマンノース-６-リン酸が細胞のグルコース吸収に影響を与え、エネルギー代謝に影響を与えることがわかっている。ホスホマンノースイソメラーゼ（PMI）の発現が低い個体は低マンノース条件下でしばしばグルコース代謝阻害が示された。PMIを欠く個体は消化管関連疾患に罹患しやすく、肝線維症、糖尿病、発達遅延などの疾患を発症しやすいこともわかっている。
マンノースの血中濃度が高いと腎エネルギー代謝が阻害され、その結果CKD患者では腎機能が低下し、さらには腎線維症になるのではないかと推測されている。
・エネルギー代謝に加えて、マンノース関連化合物は免疫系の補体活性化経路にも関与している。マンノース結合レクチン（MBL）経路は補体系を活性化する３つの既知の経路の１つ。
補体系と関連する免疫関連産物は、IgA腎症（IgAN）、膜性腎症（MN）、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、ループス腎炎（LN）、抗好中球細胞質自己抗体関連血管炎（AAV）などの糸球体腎炎の進行に重要な役割を果たしている。MN患者の腎臓における補体の活性化は、古典的経路ではなく、主にMBL経路またはバイパス経路に依存することがわかっている。
・経口摂取によるものであれ内因性産生によるものであれ、多くの要因が血中マンノースの濃度レベルに影響を与えうる。
・メンデルランダム化（MR）解析ではマンノースに加えて、N-δ-アセチルオルニチン、グリシンの統計的頑健性が強化され、それぞれ強い有意性が示されたが、ビリルビンは、この後の解析では統計的有意性に達しなかった。N-δ-アセチルオルニチンは肝臓および腎臓に特異的なN-アセチルトランスフェラーゼによって合成される代謝産物で、チオール基の生成を伴う生体内変換および解毒代謝の役割を果たす。これまでの研究で、N-δ-アセチルオルニチンの循環レベルの上昇と腎不全との関連が同定されている。
・グリシンは人体のタンパク質を構成する最も単純で安定しらアミノ酸で、多くの生理学的・生化学的プロセスに関与しているが、ヒト血清グリシン濃度と腎機能との相関を示す直接的な文献報告はない。
・微量アルブミン尿とUACRを結果としたMR解析では、カフェイン代謝経路がともに濃縮された。UK Biobankのコーヒー摂取GWASデータをエクスポージャーとしたMR解析では、コーヒー摂取とCKDの因果関係が発見されている。
・CKD、eGFRcrea、UACRをアウトカムとして、MRで有意な陽性所見を示した代謝物についてパスウェイ濃縮解析を行ったところ、データベースとしてKEGGとSMPDBのどちらを採用しても一貫してポルフィリン代謝が注目すべきパスウェイであることが強調された。人体では、ヘモクロム（フェロプロトポルフィリン）が最も一般的なポルフィリンであり、ヘモグロビン、ミオグロビン、筋肉細胞のチトクロムP-４５０やミトコンドリアのチトクロム、肝細胞の他のヘムタンパク質など、REDOX反応に関連する様々なタンパク質の形成に関与している。
・CKDの一般的な合併症は貧血であり、鉄補給や赤血球造血刺激因子製剤（ESA）、さらには輸血が必要となる。CKD患者は病気とその後の治療の両方から鉄代謝障害に悩まされることになり、以前の研究では透析患者のかなりの数が鉄代謝異常であることが判明している。活性な遊離鉄は有毒な活性酸素種（ROS）を生成し、細胞やそのタンパク質を損傷する可能性がある。
・腎臓の線維化は身体の治癒反応の結果として形成されることが認められている。活性酸素は、メサンギウムや線維芽細胞の活性化、尿細管上皮から間葉系細胞への転換（EMT）を促進する線維化促進分子として認識されている。最終的な結果は、大量の細胞外マトリックス（ECM）の沈着で、腎臓の正常な構造の破壊と腎機能の喪失につながる。
・濃縮解析によって同定されたその他の代謝経路は主に一次胆汁酸合成とそれに関連する代謝物の処理に焦点を当てており、グリシン、セリン、スレオニン、メチオニン、ピルビン酸、ジカルボン酸などの化合物代謝が含まれる。興味深いことに、グリシン、セリン、スレオニン、メチオニンはすべて生物学的に活性な分子である一炭素単位の合成に関与している。一炭素単位の主な供給源はアミノ酸、特にグリシンの炭素骨格の酸化であり、スレオニンもセリンもグリシンに変換されそれによって一炭素単位が生成される。
・メチオニン分子内のメチル基も１炭素単位を構成している。ATPの関与により、メチオニンは活性型メチオニンとして知られるS-アデノシルメチオニン（SAM）に変換され、反応性メチル供与体として働く。１炭素単位は主にプリンとデオキシチミジン一リン酸（dTMP）の生合成を通して細胞増殖に寄与する。初期免疫細胞の増殖と活性化は結果として腎機能に影響を及ぼし、慢性進行期における線維芽細胞の過剰増殖は慢性腎臓病の病理学的特徴として一般的である。
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