乳がん（BrCa）は関連死の９０%は転移に関連しているというデータがある。
なかでもトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は全浸潤性乳がんの約１５%を占めて最も高い転移能を示す。
肺はTNBCの主要転移部位とされており、肺の腫瘍微小環境（TME）内ではがん細胞が可溶性因子を分泌し、周囲のストローマ細胞の表現型を著しく変化させる。この因子は肺線維芽細胞を、腫瘍の増殖、血管新生、および免疫抑制を駆動する上で極めて重要な役割を果たすがん関連線維芽細胞（CAF）へ形質転換するなど、親腫瘍的なプロセスを促進する。
TNBCは肺転移に対して強い親和性を示し、肺関連線維芽細胞が主要ストローマ成分として転移微小環境に能動的に寄与する。肺微小環境は酸素の利用能が高く、栄養交換が活発であるため代謝的に異なっており、これが転移性TNBC細胞における酸化代謝やグルタミンを介した代謝に特に有利に働く可能性がある。
代謝再プログラミングはがんの特徴の一つで、がん細胞は酸素や栄養が枯渇した環境での生存を可能にするために代謝経路を組み替える。この代謝経路を構築するために、がん細胞は好気的解糖を強化してより多くのピルビン酸と乳酸を産生し、それらをトリカルボン酸（TCA）サイクルから逸らして、細胞分裂に必要なバイオマスやヌクレオチドの産生に使用する。TCAサイクルはエネルギー代謝と酸化還元バランスの代謝ハブであるため、がん細胞は酸化的リン酸化（OXPHOS）を維持するための機構も適応させる。そのために、がん細胞はTCAサイクルの中間体を補充するためにグルタミンに依存的になる。
体内で最も豊富なアミノ酸であるグルタミンはがん細胞に取り込まれ、グルタミノリシス（グルタミン分解）と呼ばれるプロセスを経てTCA中間体であるα-ケトグルタル酸（α-KG）に変換される。がん細胞はTMEから大量のグルタミンを取り込めるよう、グルタミノリシスに関与する酵素の発現を増加させ、グルタミントランスポーターをアップレギュレートする。
近年の研究で、ビタミンD（VD）やビタミンE（VE）が乳がんの代謝に影響を与え、TMEを調節する可能性があることが示されている。
VD欠乏は乳がんリスク増加と関連し、VD補充はHIF-1の転写活性を抑制し、転移リスクを低下させ、CAFの活性化を阻害する。また、VDはGLUT1、HKII、LDHA、SLC1A5といった解糖やグルタミノリシスに関与する重要な酵素をダウンレギュレートすることで、乳がんにおける主要な代謝経路を阻害することも判明している。
ビタミンE、特に脂溶性抗酸化剤であるα-トコフェロールは、酸化ストレスと乳がん代謝の調節において重要な役割を果たし、特にHKIIやSDHBといった主要酵素をダウンレギュレートする。したがって、両ビタミンは転移ニッチ内の代謝活性に影響を与える可能性を秘めている。
リンクの研究は、MDA-MB-231TNBC細胞とMRC-5肺線維芽細胞を共培養し、肺転移微小環境のモデル内における代謝相互作用を調査したもの。
【結果】
α-SMAおよびFAPの発現増加に裏付けられるように、線維芽細胞のがん関連線維芽細胞（CAF）への活性化が誘導された。
代謝プロファイリングにより、共培養下のがん細胞は酸化的リン酸化（OXPHOS）およびグルタミン代謝関連酵素の発現増加を示した一方で、線維芽細胞は解糖および乳酸代謝と一致する代謝プロファイルを示した。
ビタミンDは線維芽細胞における乳酸代謝とHIF-1αの発現を阻害し、同時にがん細胞におけるTCAサイクルの活性を抑制した。これは腫瘍形成性の代謝クロストークを阻害する可能性を示唆している。
逆に、ビタミンE処理は線維芽細胞の解糖に有意な影響を与えることなく、乳がん細胞におけるTCAサイクルおよび酸化代謝関連マーカーの発現増加と関連していた。
【結論】
研究結果は、転移性TNBC患者に対するビタミンDおよびEの補給の可能性について重要な示唆を与えるものであり、さらなる分析を行う正当性を裏付けている。
乳がん細胞と肺線維芽細胞の間の代謝クロストークが、転移を促進する環境を形成する役割を果たしている可能性を示唆している。
特筆すべき点として、ビタミンD（VD）は乳がん細胞とがん関連線維芽細胞（CAF）の間の腫瘍形成性な代謝相互作用を抑制するように見られ、腫瘍支持的な細胞間コミュニケーションを阻害する潜在的効果が示された。
一方で、ビタミンE（VE）は同様の形での介入効果を示さず、むしろ両方の細胞タイプにおいて代謝酵素発現の協調的な変化をもたらした。これは、共培養システム内において代謝的な相互作用が継続していることを示唆している。
・MDA-MB-231TNBC細胞とMRC-5肺線維芽細胞の相互作用を調査し、転移時の腫瘍微小環境（TME）の再現を試みた。この共培養系ではMRC-5線維芽細胞におけるα-SMAおよびFAP発現増加が認められ、これらがCAF（がん関連線維芽細胞）へ形質転換したことが示された。腫瘍ストローマの重要な構成要素である肺線維芽細胞のCAFへの活性化は、がん細胞由来のエクソソームやサイトカインによって仲介される。CAFは一度活性化すると、サイトカイン、ケモカイン、代謝物、成長因子を分泌し、がんの転移に大きく寄与する。
・共培養システム内の乳がん細胞と線維芽細胞の両方において、明確な代謝変化が起こった。MDA-MB-231細胞を線維芽細胞と共培養すると、TCAサイクル関連酵素の発現が増加した。これはCAF由来の代謝物や、グルタミンの取り込みを燃料とする代謝活性の向上を示唆している。
並行して、共培養された線維芽細胞では解糖系酵素がアップレギュレートされており、乳酸産生と放出の増加が推測される。この乳酸はがん細胞のミトコンドリア代謝や同化プロセスを支える代謝クロストークに寄与している可能性がある。注目すべきは、乳酸放出増加はTMEの細胞外酸性化を招き、T細胞機能を損なわせ免疫抑制を促進すること。この知見は、がん細胞と線維芽細胞の代謝クロストークが腫瘍の進行を支えるだけでなく、TME内の免疫調節にも影響を及ぼすことを示唆している。
・特筆すべきは、共培養されたMDA-MB-231細胞でほとんどのTCAサイクル酵素がアップレギュレートされた一方で、フマラーゼ（フマル酸ヒドラターゼ）の発現が減少し、一方で共培養された線維芽細胞ではフマラーゼの発現が増加していたこと。この対照的な調節は、細胞タイプ特異的な能動的代謝再プログラミングを反映している可能性がある。
フマラーゼ活性の低下はオンコメタボライト（がん代謝物）であるフマル酸の蓄積を招き、上皮間葉転換（EMT）を促進するエピジェネティックな変化を引き起こして、最終的に腫瘍の浸潤・転移を助長する。
・共培養液へのビタミンD（VD）またはビタミンE（VE）の添加が代謝クロストークに与える影響を調べたところ顕著な違いが観察された。VDは乳がん転移の抑制において確立された役割を持ち、多くの研究でHIF-1αをダウンレギュレートする。VDは主にVDR（ビタミンD受容体）を介して作用し、ミトコンドリア機能やOXPHOS、同化経路に影響を与えて腫瘍代謝を調節する。VDRシグナルはTNBCにおいて増殖抑制、アポトーシス誘導、移動・浸潤の減少を引き起こす。共培養ががん細胞と線維芽細胞の両方でVDR発現を低下させたが、VD処理はこれを回復させた。
・先行研究では原発巣および進行した転移巣においてVDRとHIF-1αの発現に負の相関があることが示されている。本研究では、TNBC細胞においてVD処理後にVDRとHIF-1αの両方が増強された一方で、線維芽細胞ではVDRが上昇しHIF-1αが抑制された。これに伴い線維芽細胞の解糖系が減少したが、これはHIF-1αの低下によるものと考えられる。
・・・VEの結果は先行研究と一致しない面があるので判断は保留されてますが、VDが共培養下のがん関連線維芽細胞（CAF）における解糖を抑制する可能性を報告した初めての研究として非常に興味深い内容でした。
肥満気味の方で乳がん治療中の方は特にVD摂取を検討すると良いかもしれません。