心療内科は軒並み数ヶ月先まで予約が埋まっている状況と耳にした。
散々待った挙句、長期の投薬で改善が見られなければ心が折れてしまう人も少なからずいるだろう。
当院のブログでは、少しでも症状改善につながる手がかりのためのデータをご紹介していきたい。
神経症と抑うつや不安症状との関連は、過去志向の反芻と未来志向の心配、またはその両方によって完全または部分的に媒介されることが示されている。
反芻は喪失をテーマにした過去志向の反復思考で、心配は未来志向のネガティブな思考と考えられ、両者にはストレスを受けた際の将来の抑うつや不安のレベルを予測する共通の潜在的因子が存在する。
神経症と反芻は遺伝的背景が部分的に重複していることが明らかになっており、外向性症状ではなく内向性症状の分散のかなりの部分を説明している。
反芻に関する遺伝的関連性の中でも、葉酸代謝の遺伝子は注目に値するかもしれない。
葉酸代謝の遺伝子はいくつかの生物学的経路を支えている。
葉酸濃度の低さはより重篤な内因性うつ病のサブタイプと関連している可能性があり、情動および動機付けの症状が顕著で、抗うつ薬に対する反応が悪い。
葉酸の摂取量が少ないことはうつ病リスク増加と関連しているとする研究がある。
葉酸は、５mg/日（メチルフォレートの場合は１５mg/日）未満の用量で、選択的セロトニン再取り込み阻害剤治療の補助として、大うつ病性障害に対する有効かつ安全な補助的抗うつ治療であるとするデータもある。
遺伝子と環境の相互作用として、葉酸の状態は認知的柔軟性に対する葉酸経路遺伝子の影響を緩和する可能性もある
リンクのデータは、UK Biobankデータベースにおいて葉酸摂取量が最適でない人と最適な人のグループで、神経症スケールの否定的思考項目に関するゲノムワイド関連研究を行ったもの。
葉酸の最適な摂取量は、心配レベルの低さと関連していたが反芻とは無関係であった。
一方、過去志向の反芻についてはより特異的な遺伝的背景があり、エンドフェノタイプ的な性質が強調された。
さらに、反芻につながる生物学的経路は葉酸摂取量に応じて異なっていた。
全サンプルでは、プリン体シグナルと概日調節因子遺伝子ARNTLが、葉酸摂取量が少ないグループでは胚盤胞の発育、DNA複製、C-Cケモカインが、葉酸摂取量が多いグループではプロスタグランジン反応とK+チャネルサブユニット遺伝子KCNH3が出現した。
今回の結果は不安障害において葉酸が有効である可能性を示唆するもので、多遺伝性・多因子性障害の個別化介入を決定するためには、遺伝的要因と環境的要因を同時に考慮することが重要であることを示唆していると結論。
wBiology of Perseverative Negative Thinking: The Role of Timing and Folate Intake
・永続的なネガティブ思考は、身体的および精神的障害を引き起こす認知プロセスである。
一般的な心配と比較して、強いネガティブシンキングのうち過去に焦点を当てた反芻が、より特異的な遺伝的背景を持つことを明らかにした。この研究のデータは、これまでの知見と同様にサンプル全体でARNTL遺伝子とプリン体の遺伝経路が反芻に寄与していることが示された。
葉酸摂取量が少ないサブグループに注目すると、DNA複製の制御、胚盤胞の発生、ホモシステイン代謝、化学走性、ERKカスケード、インターフェロン、インターロイキン1-、腫瘍壊死因子反応などの多様な免疫反応など、よく知られた葉酸依存性経路が反芻の背景に現れていた。
さらに、葉酸摂取量が少ないサブグループで反芻との関連が強かった遺伝子は、周産期の後期中頃から後期にかけての脳の発達に関与しており、これらの遺伝子が脳の発達だけでなく、成人の認知プロセスにも関与していることが強調された。
これらの観察結果から、葉酸の十分な摂取ができないと反芻の背景にある生物学的プロセスが迂回することが示唆された。
・永続的ネガティブ思考の時間軸と事象の特異性
この研究では、反芻についてのみ有意で妥当な結果が得られ、心配については結果が得られなかった。
葉酸の摂取量自体は、一般的な項目である「心配」とのみ逆相関しており、より特殊な持続的ネガティブ思考である「反芻」とは逆相関していなかった。
・過去に焦点を当てた持続的なネガティブ思考の遺伝的決定要因
この研究では葉酸摂取量と反芻との間に関連性がなかったにもかかわらず、膜貫通型葉酸輸送に関連する遺伝子セットの反芻に対する有意性は、強いネガティブシンキングにおける葉酸代謝の重要性を示唆していた。
葉酸摂取量に応じて層別されたグループでは、反芻の背景にある生物学的メカニズムが異なることが明らかになった。
ARNTL（またはBMAL１）遺伝子が、サンプル全体の反芻に関係していることがわかった。この遺伝子は概日時計の重要な正の制御因子であり、転写と翻訳において概日振動を示し、このリズムはトランスクリプトームの１０％以上の発現を制御している。ARNTLは、反芻といくつかの神経精神疾患および肥満との間で共有されている遺伝子で、過去に焦点を当てた強いネガティブシンキングの形態が、トランスダイアグノスティックなエンドフェノタイプである可能性を示唆している。
反芻の背後にあるもう一つの傘のようなメカニズムは、プリン体シグナル伝達の重要性かもしれない。
P２Yプリン体受容体の遺伝子は、様々な生物学的経路を通じて反芻に影響を及ぼす可能性がある。
葉酸摂取量などの外的要因は、これらの経路のそれぞれを異なる大きさまたは方法で調節する可能性がある。
・葉酸摂取量が最適でない場合の過去に焦点を当てた強いネガティブ思考の遺伝的決定要因
葉酸摂取量が最適でないグループでは、反芻の遺伝は葉酸欠乏に最も敏感な特定の経路やプロセスによって決定されるかもしれない。
DNA合成と修復、出生前早期の発達、出生前の脳の発達、C-Cケモカインとホモシステインのレベルは、遺伝との相互作用においても葉酸レベルの影響を受けることが実証されている。
これらの表現型に対する遺伝的因子、子宮内因子、免疫代謝因子の悪影響は、十分な葉酸摂取によって保護される可能性があるが、今回の研究結果は、成人の葉酸摂取量が反芻との関連を示さなかったことから、これらの生物学的経路や反芻への葉酸の影響には発育のタイミングが重要であることを示唆している。
この研究の結果と同様に、他の研究では深刻な飢饉の際の妊娠と、神経管欠損症などの神経発達障害、ならびに統合失調症や統合失調症性人格の有病率の増加との関連が示唆されている。
葉酸はすべての年齢で神経系に影響を与えることが示唆されていることを強調しておくことは重要である。認知症ではない高齢者において、血漿中の葉酸濃度が高いことは全体的な認知機能の向上や精神運動速度の速さ、さらには重度の白質病変のリスク低減と関連している。
ある無作為化二重盲検試験では、ビタミンB群による治療が脳の萎縮を遅らせることが明らかになっている。
・葉酸摂取量が最適な場合の過去に焦点を当てた強いネガティブ思考の遺伝的決定要因
葉酸摂取が最適な場合、多数の経路内の遺伝的脆弱性が補償され、遺伝学的には狭い範囲の特定のプロセスしか現れない可能性がある。
海馬の神経細胞の興奮性はそのようなメカニズムである可能性がある。