胎児の発育における母親の栄養状態は、20世紀に入ってから重要な研究テーマとなっている。
1960年代、葉酸の補給と神経管欠損症リスクの低下を示す研究が行われ、これが妊娠中の葉酸補給を推奨のする基盤となった。
同年代、妊婦の鉄欠乏性貧血が胎児の発育に及ぼす影響が明らかになり、具体的には、早産、母体死亡率、発育スコアの低下などの有害な結果と関連していた。その後、胎児の発育と微量栄養素や多量栄養素などの栄養素との関係が明らかになり、栄養素の欠乏や補給が長期的な転帰に及ぼす影響が明らかになった。
胎児の脳の発達には、妊娠中の環境が重要である。
母体の栄養シグナルは胎児の遺伝子のエピジェネティックなリモデリングを決定し、これらの影響は着床後も持続し、胎盤の発育と栄養の伝達に影響を与える。
胎児の神経発達は急速な成長と構造的変化の著しい時期を特徴とし、それに伴って代謝と栄養の必要量も高くなる。
脳の発達は産後も続き、急激な変化や環境に対する感受性、脳の発達過程の長期化などにより刺激を受けやすい状態にある。
曝露のタイミング、重症度、頻度、期間、および個人の回復力に関連する要因に応じて、栄養不足や毒素からの影響を受けやすくなる可能性がある。
ご紹介するレビューは、PubmedおよびScienceDirectデータベースで、ビタミン（B12、葉酸、ビタミンD、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンK）、微量栄養素（クーパー、鉄、クレアチン、コリン、亜鉛、ヨウ素）、多量栄養素（脂肪酸、タンパク質）の摂取不足、高脂肪食、ケトジェニック食、高カロリー食、母親の栄養不足について、2000年から2020年までに発表された論文を検索し、妊婦さんの栄養状態と子孫の神経発達の関連について検討したもの。
検索の結果、合計3590件の論文が見つかり、84件の研究からデータを抽出した。
その結果、妊娠中の栄養摂取不足は、脳の欠陥（脳容積の減少、二分脊椎、視床下部と海馬の経路の変化）、異常行動のリスクの増加、精神神経疾患（ASD、ADHD、統合失調症、不安、うつ病）、認知機能の変化、視覚障害、運動障害と関連すると結論。
Maternal Nutrition and Neurodevelopment: A Scoping Review
食生活
妊婦の食事や栄養不良といった母体環境は、子孫に重要な影響を与える。
栄養不良は高脂肪食（HFD）や高カロリー食、カロリー制限や栄養制限など、幅広い範囲に及ぶ。
出生前の不適切な栄養状態は、シナプス可塑性、神経発生、樹状突起の形成などの発達過程を変化させる可能性がある。
幼少期に栄養失調にさらされたことによる脳の機能障害は、ASD、うつ病、統合失調症などの神経精神疾患への感受性を高める可能性がある。
飢餓が胎内及ぼす影響を調べた研究によると、統合失調症のリスク増加は頭蓋内容積の減少に二次的に起因することや、コリン、メチオニン、葉酸などのメチル基の食事摂取量が少ないと、子孫のエピゲノムプロファイルが変化することが指摘されている。
あるレビューでは、母親の栄養失調により子孫の神経細胞の興奮性、脳の発達、認知・行動障害が恒常的に変化することが示唆されている。
栄養不足
脳の発達は妊娠中に利用可能なエネルギーの半分以上を消費する。
このエネルギーの主な供給源は炭水化物からのグルコース（胎児のエネルギーの75％）。
したがって、正常な脳の発達は、胎児の体重が正常であっても栄養制限の影響を非常に受けやすい。
妊娠初期の栄養不足は神経細胞の増殖を変化させ、後期の栄養不足は神経の分化に影響を与える。さらに母親のタンパク質制限は、胎児のアストロサイト形成、細胞外マトリックス構造、神経細胞の分化、ミトコンドリア機能、細胞死プログラミング、脳内レニン・アンジオテンシン系に関連するタンパク質の発現（高血圧に関連）、胎児の視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）の活動の亢進、およびACE-1脳遺伝子プロモーターの低メチル化の変化と関連することが動物実験で明らかになっている。
1944年のオランダ飢饉がその時期に生まれた子供の神経発達に与えた影響を調べたところ、二分脊椎や水頭症などの中枢神経系の先天的な異常の発生率が上昇していた。例えば、妊娠第1期に飢饉にさらされた51歳の統合失調症の男性を対象としたあるMRI研究では主に白質の異常が報告されている。
発達期に極端な栄養不足に陥ると、統合失調症や反社会性人格障害、依存症プログラムへの入所などのリスクが高まる。
胎児期の栄養制限による細胞の変化がもたらす影響には、脳の成長障害、視覚認識、記憶タスクのパフォーマンス低下、および言語能力の遅延が含まれる。
母体の栄養状態の悪さは、子宮内胎児発育遅延（IUGR）の子供にも記録されており、成人期の統合失調症と関連している。
以上のことから、母親の栄養不足は、扁桃体、前頭前野、視床下部、自律神経系などの脳構成要素の成長や構造に影響を与え、認知機能の低下や行動・精神医学的異常に関係していると考えられる。
栄養過多
高脂肪食
母親の高脂肪食（HFD）は脳の発達障害に関連し、視床下部での増殖の増加、歯状回でのアポトーシスおよび神経分化の減少などを引き起こす。
HFDにさらされた子孫はセロトニン神経系の炎症性変性の影響を受けやすく、不安症、うつ病、ADHD、ASDなどの精神疾患や行動障害のリスクが高まるとされている。
HFDを摂取した動物モデルでは、母親は炎症性サイトカインのレベルが高い子孫を産み、それらの子孫は神経の発達に影響を受け、不安行動をとった。
ラットでは、HFDを受けた母親の雄の子孫は認知機能が低下し、学習の習得や記憶力が低下した。
また母親がHFDを摂取すると、ラットのドーパミン神経系、特に報酬回路の一部である側坐核と腹側被蓋野に変化が見られた。これらの変化は、子孫におけるHFDの消費量の増加につながった。
ヒトでの研究では、妊娠中に高カロリー食にさらされた新生児の認知機能にも、炎症メカニズムが関係する。例えば、母親がラードを含む食事を摂取すると成人した子孫の空間記憶や学習能力を変化させる。さらに、母親のHFDに関連した遺伝子発現の変化は子孫の将来の肥満リスクを高める。
このようなエピジェネティックな変化や炎症性プロファイルが、自閉症スペクトラムの症状として現れ、成人後も続くミクロ構造やマクロ構造の変化の促進に関係しているという研究もある。
肥満
妊婦の肥満は、行動や認知能力に関わる胎児の神経経路の発達に影響する免疫-炎症性の変化を誘発する可能性がある。
母親の下垂体ー副腎皮質系過活動（HPA）のメカニズムにはグルココルチコイドの分泌と胎児のサイトカイン発現の増加が挙げられているが、これらは子供にエピジェネティックな影響を与え、心理状態や神経行動学的な病的状態を増加させると提唱されている。
また、妊娠中のIL-6の高値が後年の子孫のワーキングメモリ機能障害や認知症に関係している可能性を示唆する研究もある。
あるシステマティックレビューでは、妊娠前に肥満であった母親の子どもは対照群と比較して神経発達に悪影響を及ぼす可能性が17％高いことが報告された。具体的には、体重過多の母親の子どもは正常体重の母親から生まれた子どもと比較して、ADHDになる可能性が30％、ASDになる可能性が10％、知的発達遅滞になる可能性が23％高かった。
清涼飲料水や加工食品に含まれる果糖を母親が多く摂取すると、トリアシルグリセロールや分岐鎖アミノ酸の生成量が増加するため、メタボリックシンドロームや肥満に関係する。果糖の大量摂取と、子孫におけるネットワークの興奮性亢進や前頭前野の機能変化との関係を示唆する研究もある。全体として、果糖は胎児の脳の発達に影響を与え、子孫に自閉症（ASD）を発症させる可能性があると提唱されている。
肥満の母親における高レベルのレプチンは、胎盤の機能障害や子孫の神経発達の変化と関連していた。レプチン、インスリン、グレリンは、血液脳関門を通過し、認知を促進するグルタミン酸やGABAの活動を促進することで神経可塑性の調節因子として作用する。ASDの子どもはこれらのホルモンの血漿レベルが高いことがわかっている。母親の肥満は、妊娠糖尿病、高血糖、高インスリン血症と密接に関連しており、脳の発達期間中に神経回路に変化をもたらす可能性がある。
母親の肥満は、無脳症や二分脊椎などの先天性異常だけでなく、神経管欠損症などの構造的変化にも関係している可能性がある。
BMIが正常な母親と比較して、肥満の母親は構造的欠陥のある子孫を産む可能性が高い。
栄養素
ケトジェニック・ダイエット
ケトジェニックダイエットの動物モデル研究では、長期にわたる母親のケトン血症は子孫の脳におけるグルコースの取り込みを低下させ、より大きな脳を生成し、海馬、視床下部、線条体などの特定の脳領域のサイズを変化させた。妊娠中のケトン体の増加による長期的な影響は、子孫の多動性や、成人した子孫の不安症状と関連していた。
脂肪酸類
多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、主に魚、ナッツ、種子、緑黄色野菜に含まれる。PUFAは胎児の脳、神経系、および網膜の発達をサポートし、特に妊娠第3期に重要。妊娠24週目から小児期まで、神経膜の形成、細胞エネルギー、シナプスの成熟、髄鞘の形成に関与している。
ドコサヘキサエン酸（DHA）は，脳内のオメガ3系PUFAの90%を占めており，α-リノール酸とリノール酸の変換によって得られる。脂肪酸ω-3およびω-6も、脳の機能に直接関与するDHAのレベルの調節に役割を果たしている。
胎児は生後16週間まで母親からの供給に依存し、DHAとPUFAの母親の摂取は胎盤の機能や樹状突起の成長と神経のシナプス形成にとって必須となる。
動物実験から得られたエビデンスによると、ω-3脂肪酸の摂取が不十分だと脳内のDHAレベルが低下し、霊長類における神経発生、神経伝達物質の代謝（ドーパミンやセロトニン）、学習、視覚機能の障害や、常同行動の増加につながるとされる。
ヒトの研究から得られたエビデンスによると、妊娠中のPUFAの摂取は乳幼児や低年齢児と比較して、高年齢児における特殊課題のパフォーマンスに大きなメリットをもたらすことが示されている。
妊娠中の母親のDHA濃度が低いと神経発達が変化するリスクが高まるとされている。例えば、妊婦のDHA摂取量が十分であれば視力低下リスクが減少することを示した研究もある。
他の研究では、母親のω-3が正常レベルであれば子孫のIQ低下のリスクが減少することが報告されている。
さらに、母親のDHAレベルが満たされている場合、4歳および7歳時の精神的および言語能力と視力の向上と関連していた。
他の実験的研究では、妊娠中にDHAとエイコサペンタエン酸を多く摂取した母親の子供は、これらのサプリメントを摂取していない母親の子供と比較して、Kaufman Assessment Battery for Childrenのスコアが高くなった。
脂肪酸が胎児の発達に影響を及ぼすメカニズムの一つとして、ω-3脂肪酸によって誘導されるBDNF、神経成長因子、血管内皮成長因子のメチル化を介したDNAの修飾が挙げられる。BDNFは、脳の発達、神経血管機能、および記憶や学習などの認知機能に非常に重要な役割を果たしている。
現在、妊娠中の女性は1日あたり200mg以上のDHAを摂取することが推奨されている。全体として、妊娠中の女性は子孫の神経発達上の不利を防ぐために魚介類の摂取に取り組むことが推奨される 。
神経系における脂肪酸の利用可能性は、神経発達にとって非常に重要です。乳児は発育期に十分なPUFAを摂取する必要があり、妊婦は通常の栄養摂取またはサプリメントによって最適なレベルの脂肪酸を維持する必要がある。
タンパク質
胎児組織の成長が促進において、妊娠期間中、特に妊娠2～3ヶ月目には必須の栄養素。また、炭水化物の摂取量が不足しているときの代替エネルギー源としても重要である。
いくつかの研究では、高タンパク食やエネルギー飲料にさらされた母親の子供は、コントロールの子供に比べて、情報処理、数的処理、語彙などの面で知的能力が高いという考えが支持されている。
他の研究者は、母親の食品補給とそれに伴う子孫の脳の発達への影響についてのレビューを行った。彼らは、さまざまな運動能力や認知能力の面で、タンパク質の摂取がプラスの効果をもたらすことを発見した。妊娠前と妊娠中には、それぞれ45gと50gのタンパク質を1日に摂取することが推奨されている。
動物モデルでは、妊娠中にタンパク質を制限すると雄では回避行動が減少し，雌ではうつ病のような症状として表される態度異常が増加することがわかった。
胎児期のタンパク質制限は海馬の神経新生を変化させ、脳や神経細胞の体積を減少させることがわかった。
鉄分
鉄分の必要量は妊娠中に増加し、代謝と酸素供給プロセスをサポートするために平均1000mgまで増加する。妊娠初期の予防的な鉄分補給（すなわち、妊娠20週目から出産まで1日当たり30～40mgを摂取）は、妊婦のヘモグロビン濃度および体内の鉄貯蔵量を増加させる。
胎児の鉄濃度は、母親の鉄の状態に依存し、髄鞘形成、樹状突起形成、シナプス形成、および神経伝達などの重要な発達過程は鉄を含む酵素およびヘムタンパク質に依存している。これらのプロセスは、妊娠期間に応じて鉄欠乏の影響を受け、さまざまな神経発達上の変化が生じる可能性がある。例えば、妊娠第1期の鉄欠乏は、灰白質と樹状突起の構造に変化をもたらし、記憶の変化や、運動機能障害、社会的機能障害、低学力などの神経発達障害として現れる長期的な影響を引き起こす可能性がある。
IUGRや妊娠糖尿病で見られる慢性的な胎児の低酸素状態は，胎児の赤血球生成を補うために鉄の使用量を増加させる結果となり，長期的な発達異常の原因となる可能性がある。
鉄は過剰になると活性酸素を発生させ、細胞や組織の損傷を誘発する能力があるため毒性があるが、胎児の鉄分不足は言語能力、運動能力の低下に加えて、全体的な知能の低下、行動能力の低下、認識記憶の低下、および脳幹誘発反応遅延の遅さと関連している。
コリン
コリンは主に動物性食品から摂取することができる。
コリンの欠乏は米国では90％の妊婦が推奨摂取量を満たしていないと推定されている。
この微量栄養素はリン脂質や神経伝達物質の合成などさまざまな分子経路に関与している。胎児の脳や胎盤においてエピジェネティックな変化を誘発し、神経発生時の幹細胞の増殖や膜貫通型のシグナル伝達にも関与している。
さらに神経発達において重要な役割を果たしており、認知機能の適応的な調節に関与している。
ヒトの研究では母親のコリン摂取量および母親のコリン濃度が、子孫の神経管欠損症のリスクと逆相関することが示唆されている。
亜鉛
軽度から中等度の亜鉛欠乏症は、世界人口の30％が罹患している。
植物性中心の食生活は、2つのメカニズムによって亜鉛欠乏症を引き起こす。
1つは、肉類や特に貝類がこの微量栄養素の最も豊富な供給源であるため、摂取量が少ないことであり、2つ目は、食物繊維やフィチン酸塩による亜鉛の吸収の阻害である。
亜鉛は炭水化物やタンパク質の代謝、核酸合成、細胞分裂、分化などに関与するため、胎児の発育に重要な役割を果たしている。
動物モデルの研究では、妊娠中の亜鉛欠乏は小脳、大脳辺縁系、大脳皮質の細胞数の減少や脳局所量の減少と関連することが示されている。
ヨウ素
ヨウ素は甲状腺ホルモンの合成に関与しているため、胎児の神経発達に関連する栄養素である。妊娠中の母体のヨウ素欠乏は、子孫にヨウ素欠乏症関連の障害を引き起こす可能性がある。ヨウ素の欠乏は胎児の神経発生、神経細胞の移動、シナプス形成、および髄鞘形成を阻害する。神経学的な転帰としては、先天性異常、風土病のクレチン症、潜在的な認知機能や運動機能の障害などが挙げられる。
軽度のヨウ素欠乏症の妊婦は、学習障害やIQスコアの低下など、より重度の神経認知障害を持つ子供を産む可能性が低い。対照的に、妊娠中の重度のヨウ素欠乏は、子孫の強い認知障害として現れる。
クレチン症は最も重篤な臨床症状とされており、聴覚、言語、歩行の変化に加え、低いIQスコアが特徴である。
現在のエビデンスでは妊娠中のヨウ素補給が支持されており、妊娠前または妊娠第1期に開始した場合、神経学的障害の予防に高い有効性が認められている。
胎児の脳における甲状腺ホルモンの作用範囲を考慮すると、妊娠中も継続することが推奨される。
実際の推奨摂取量は250mg/日であるが、実際の摂取量は家庭でのヨウ素添加塩の消費量に依存的である。食事によるヨウ素の摂取源としては、海魚、貝類、穀類などがある。
ビタミンB12
十分な量のビタミンB12は、正常な神経細胞の発達と髄鞘形成に必要である。
B12は主に動物性食品に含まれているため、ビーガンやベジタリアンの食生活は、妊娠中の女性のB12欠乏症のリスクを高める。
実際、妊娠中に菜食主義者の女性がB12欠乏症になった事例報告では、子孫が成長せず、過敏性を示し、脳の成長が低下したことが報告されている。
また、神経管欠損症のリスクの増加と関連している。
葉酸
葉酸の補給が神経管欠損症の予防に役立つことは広く知られている。この保護効果は、葉酸が神経発生を促進し、軸索の再生促進効果があるために起こると考えられている。いくつかの研究では、認知機能や学習能力における葉酸の役割が支持されているが、このようなことが起こりうるメカニズムはまだ不明である。他の研究では、葉酸を補給することで、18カ月の時点で、語彙の発達、コミュニケーション能力、言語理解力が向上することが示されている。
さらに、母親の葉酸摂取量とASDのリスクの増加との関連性が報告されている。妊娠中、葉酸の必要量は約50％増加する。必要量を満たすためには、妊娠期間中に400mg/日の葉酸を補給することが推奨されている。
ビタミンD
出産前の欠乏は、脳の発達異常、脳構造の持続的変化、神経細胞の分化、神経伝達、シナプス可塑性、軸索の連結性、神経化学、ドーパミンの発生、さらには酸化的リン酸化、細胞骨格の維持、カルシウムのホメオスタシスをもたらし、このことはビタミンDがエピジェネティックな制御に役割を果たしていることを示している。
現在出生前のビタミンD濃度とADHDおよびASDのリスクの増加との関係を支持する証拠があり、ビタミンDが子どもの神経心理学的発達に影響を与えることを示している。
ビタミンDが不足している母親から生まれた子どもは、精神や言語の発達が劣ることを明らかにした研究もある。
ガングリオシド
ガングリオシドは神経系のリン脂質の6%を占め、脳の発達に重要な役割を果たしていると考えられている。ガングリオシドは神経の修復、一部の神経疾患、イオンチャネルの調節、神経伝達物質の放出、シグナル伝達など、生体内の機能を決定する。
外因性ガングリオシドの唯一の供給源は、卵黄、肉、牛乳である。
妊娠中の栄養補給は脳の発達に長期的な影響を及ぼす可能性があり、いくつかの研究では、母親のガングリオシドの総摂取量を1％増加させることで、子孫の認知発達を促進できるという考えが支持されている。
胎児期の発達において、ガングリオシドは主に海馬領域に集中しており、ガングリオシドの作用が認知機能や記憶に関係している。
カフェイン
カフェインは、妊娠中の生理的変化によって胎児の神経発達に影響を与える可能性がある。いくつかの動物実験では、母親のカフェイン摂取が睡眠、運動、学習能力、不安感の変化と関連し、特に低タンパク食の母親では脳の亜鉛定着を阻害する可能性があると報告されている。
ヒトの研究では、多動性障害やADHDのリスクの増加は、妊娠初期に1日10杯以上のコーヒーにさらされた子どもにのみ起こり、母親の摂取量が少ないことは、いかなるリスクとも関連しないことが報告されている。
1083組の母子を調査した研究では、カフェイン摂取量が1日200mg以上の母親の子供は、1日100mg未満のカフェインにさらされた子供と比較して、5.5歳時点での認知発達の変化とIQ障害のリスクが2倍高かったとしている。
結論
母体の食事があまりに無添加だと、胎児の健康を最適に保つために必要な栄養素が不足する可能性がある。
さらに、菜食主義の母親はいくつかの重要な化合物（亜鉛やクレアチンなど）の摂取量が減少する傾向にある。
妊娠中の栄養不足は、脳構造、特に扁桃体、前頭前野、視床下部、自律神経系の成長と成熟の変化に関係している。
一方、高脂肪・高炭水化物の食事による栄養過多は、子孫の脳の発達に悪影響を及ぼす可能性のある炎症プロセスに関連している。
このような食生活は認知機能の低下や、うつ病、ADHD、ASD、不安神経症などの精神神経疾患と関連している。全体として、母親の微量栄養素および多量栄養素の摂取不足は、子孫の神経発達に短期的および長期的に大きな影響を及ぼす可能性がある。