メラトニンは下垂体から分泌されるホルモンで、主に概日リズムの調節に関与することが知られているが、近年、睡眠と覚醒の段階に影響を与えるという古典的なメラトニンの作用が、炎症、バランスのとれたエネルギー代謝、心臓保護などに直接関連していることが示されており、新たな特性が次々と発見され生体内での作用について見解が広がっている。
現在、最も研究されているのは酸化ストレスを軽減する能力である。
ご紹介するのは、ホモシステインが引き起こす酸化ストレスを効果的に軽減する可能性があるメラトニンの使用に関するこの分野の研究成果をまとめたもの。
Melatonin as a Reducer of Neuro- and Vasculotoxic Oxidative Stress Induced by Homocysteine
・メラトニンの抗酸化作用は、ホモシステインによる酸化ストレスの影響を軽減するために利用できる。ホモシステインはチオールアミノ酸の一種で、システインやグルタチオンの代謝の中間体となる。ホモシスチン尿症で動脈硬化が進行することがわかって以来、ホモシステインは動脈硬化を永続させる可能性のある因子として注目されている。ホモシステインは遺伝的疾患だけでなく、偏った食生活、薬物、加齢などによって引き起こされる高ホモシステイン血症の状態でも、動脈硬化や神経毒性を永続させる要因として注目されている。
・ホモシステイン代謝異常に関連する二つの疾患
神経系疾患、特に神経変性疾患
血栓症を原因とする心血管疾患
これらの疾患は高齢者において共通する。
共通の生化学的基盤は、ホモシステインによる酸化ストレスの非特異的な誘発。
神経細胞や内皮細胞のアポトーシス 、血小板の活性化、心筋細胞の増殖促進 、
LDL粒子の酸化などが挙げられる。
・ホモシステイン濃度を効果的に低下させることはレドックスバランスの乱れを防ぎ、特に高齢者に多く見られる神経変性疾患や血栓塞栓症の発生を抑制するための有望なメカニズムであると考えられる。低分子量チオールの代謝は、多くの酵素の効率的な働きに依存しているため、それら酵素の補酵素（葉酸、ビタミンB6、B12）の濃度を適切に保つことが重要である。
・メラトニンの有益な作用は、主にホモシステインが酸化される際のヒドロキシルラジカルの生成を抑制する能力によるものである。メラトニンは、ホモシステインによって生成される酸素ラジカルの作用から内皮細胞、神経細胞、グリアを保護し、血管の収縮力の低下や神経細胞の変性につながる細胞の構造変化を防ぐ。また、酵素的な抗酸化防御を刺激する能力も示されている。
・ホモシステインの毒性を低減するメラトニン経路は、高齢者の生活の質を向上させ、入院や障害、他者への依存のリスクを低減し、費用のかかる救命処置による医療システムへの負担を軽減する有望な方法となる可能性がある。
・食事で葉酸が不足すると、高ホモシステイン血症の状態になる。葉酸の不足による高ホモシステイン血症は、脳下垂体のメラトニンレベルの低下を伴うことが判明した。さらに、尿中に排泄されるメラトニン代謝物の濃度も低下することが判明した。これは、メチル基を介した低分子チオールとメラトニン合成経路との関連性が、脳と末梢組織の両方で生化学的に反映されていることを示す明確な証拠である。
・保護因子（メラトニン）産生が不足し、それに伴って病原因子（ホモシステイン）の濃度が上昇すると、どちらも組織特異的ではない方法で「働く」ことになり、生体のホメオスタシスにとって非常に深刻な事態となる。
・脳は特に酸化的なダメージを受けやすい構造をしている。この感受性には領域差があり、海馬、小脳、黒質など、一つの解剖学的構造に「囲まれた」神経細胞の異なる亜集団は、活性酸素に対処する能力が異なる可能性がある。
一般的に脳細胞が酸化ストレスに弱いのは、不飽和脂肪酸の蓄積、高濃度の遷移金属イオン、ミクログリアによるスーパーオキシドアニオンの産生、比較的低い抗酸化防御力、高い代謝細胞活性（特にミトコンドリア）、高レベルの神経伝達物質の代謝などに起因する。
・敏感な脳細胞がホモシステインにさらされると、デリケートな酸化還元バランスが崩れ、細胞レベルでの繊細なレドックスバランスが崩れることで、細胞レベルでの障害が生じ、それが臨床症状につながる可能性がある。
・黒質、海馬 、大脳皮質、小脳など、パーキンソン病、アルツハイマー病、胎児性アルコール症候群の発症に重要な構造が、脳内でのホモシステインの神経毒作用の好発部位であることがわかっている。
・研究者は、脳内のホモシステインによる酸化損傷を確実に軽減する効率的な抗分子を探している。
ホモシステインを黒質に直接投与すると、活性酸素種（特にヒドロキシルラジカル）の濃度が上昇し、グルタチオンの濃度が低下し、抗酸化酵素の活性が上昇した。細胞内のホモシステインはミトコンドリアに対して特に強い毒性を示した。興味深いことに、メラトニンを末梢（腹腔内）に投与すると、腹腔内投与の有害作用を逆転させ、ホモシステインの毒性を回復させることができた。
・重要なのは、メラトニンの救済効果がメラトニンの救済効果は、フリーラジカル濃度の低下、グルタチオン濃度の上昇、抗酸化酵素活性の正常化、ドーパミン分解の防止など、分子レベルだけでなく、機能レベルでも確認された。
・高ホモシステイン血症を引き起こすもう一つの重要な要因は、慢性的にあるいは社会的な機会に適度に摂取するエチルアルコールであるが、すべてのアルコール飲料が同じようにホモシステイン値に影響を与えるわけではない。例えば、ウイスキーはホモシステイン原性があるが、ワインはホモシステインレベルに影響を与えない。
・妊娠中の女性にアルコールを投与すると、その子孫に高ホモシステイン血症が誘発される。この場合も、胎児が特に酸化ストレスにさらされる器官は、発達中の脳、特に小脳であり、観察された分子的、機能的変化は、胎児性アルコール症候群のモデルになるかもしれない。妊娠中にエタノールとメラトニンを投与した雌のラットの子供では、小脳の高ホモシステイン血症の発症が抑制され、脂質過酸化プロセスが減少したため、新生児の運動障害の程度が軽減された。
これは、ホモシステインが胎児性アルコール症候群の運動障害の発症に重要な要素であり、メラトニンが有効な予防因子であることを示す重要な結果である。
メラトニンは、ホモシステインによる運動機能の病的変化を防ぐだけでなく、認知機能や記憶を保護する。メラトニンによって酸化ストレスのレベルが低下すると、特に海馬の領域でシナプス可塑性が維持されることにより、学習と記憶のパフォーマンスという2つの極めて重要な認知機能を維持することができる。
・うつ病、統合失調症、双極性障害などの疾患でホモシステインのレベルが上昇していることを証明するデータがあるが、メラトニンの効果については明確な報告はない。
・ホモシステインは、アテローム性動脈硬化症の発症リスクを高める重要な要因と考えられている。内皮はホモシステインの主要な標的の一つであると考えられる。ホモシステイン化した内皮細胞では、強い酸化ストレスが細胞のアポトーシスを引き起こし、カスパーゼ-3、カスパーゼ-9、Bax、Bcl-2の発現が変化する。メラトニンは、これらの変化を効果的に逆転させ、抗アポトーシス作用を示す。すなわち、カスパーゼ-3、カスパーゼ-9、Baxタンパク質の発現を低下させ、Bcl-2の発現を増加させる。
・メラトニンは、高ホモシステイン血症の条件下でホモシステインによって誘導されるフリーラジカルの捕捉剤として作用するだけでなく、ホモシステイン濃度自体を正常化することができると考えられる。
・現在の知識では、中枢神経系や内皮細胞において、活性酸素種に依存するホモシステイン毒性をメラトニンが抑制する正確な分子メカニズムを簡単に説明することはできない。
高ホモシステイン血症の予防にメラトニンを使用することは、血栓塞栓症や神経変性疾患の予防に重要な臨床効果をもたらす可能性があるため、より集中的に検討することが強く望まれる。また、メラトニンが何十年にもわたって医療現場で広く使用されていることを考えると、ヒトを対象とした研究を行う価値がある。