近年、若年および青年層において高血圧やその他の心血管リスク因子の高有病率が観察されている。リスク因子に対する既知の関連因子には食事や身体活動、社会経済的要因、遺伝的素因があるが、新たなエビデンスは周産期の環境が小児期および成人期の心血管疾患の潜在的なリスク因子であることを示唆している。この概念は健康と疾患の発生起源説に基づいており、発生の重要な段階、特に胎生期における有害環境への曝露は臓器の構造と機能に長期的な変化を引き起こし、後の生活における慢性疾患リスクを高める可能性があると主張されている。
過去の研究では、戦時中における胎児期のカロリー制限が低出生体重および生涯にわたる健康不良と関連していたことが示されており、最近のエビデンスは、周産期の過栄養および母体の高脂肪食が胎児および新生児の疾患リスクと関連していることを示している。妊娠中母親の高脂肪食摂取は発達中の胎児を過剰な脂肪と栄養素の流入に曝露させ、発達における一連の変化を引き起こし、潜在的に永続的影響をもたらす可能性がある。
ヒト対象研究では、母体の高脂肪食は子孫の異常な心臓リモデリングおよび心機能低下と関連しており、多くの無作為化比較試験が子孫における有害なリモデリングに対する母体介入の保護効果を示している。
また、生物学的性別と出生前高脂肪食曝露との相互作用も、将来の健康と疾患感受性に重要な意味を持つ発達生物学の複雑な側面である。雄と雌の胎児は過剰な栄養素と高脂肪食によって引き起こされる代謝的課題に対して異なる反応を示す可能性があり、それが初期の心血管発達に影響を与えるのかもしれない。これらの差異には、性特異的であり得る複雑なホルモン、遺伝子、およびエピジェネティックなメカニズムが関与している。
小児期の心血管リスクにおける性差の例として、母体の高脂肪食に曝露された雄と雌の仔における心血管パラメータの性差に関する複数の前臨床研究があるものの、有害な周産期曝露後の心臓発達（および将来の疾患感受性への影響）に関する性特異的な知識は現在限られている。
リンクの研究は、周産期高脂肪食曝露が性特異的様式で心血管機能および免疫機能を変化させると仮説を立て、それを検証するためにマウスモデルを用いて繁殖期および授乳期に高脂肪食（HFD）または対照食を与えられた母親から生まれた雄と雌の仔において、心血管機能（ベースラインおよび急性ストレス試験への反応）および低用量LPSに対する免疫応答を評価したもの。
【結論】
雄と雌の仔は周産期のHFD曝露に対して異なる反応を示し、雄はストレスに敏感な機能障害を示し、雌はベースラインの機能障害を示した。これらの性特異的適応は複雑に相互作用するホルモン、遺伝子およびエピジェネティックなメカニズムを示唆している。
このマウス研究は、周産期に高脂肪食または対照食に曝露された雄と雌の成体仔における、ベースラインおよびイソプロテレノール(ISO)誘発性の急性心血管ストレス試験に対する心機能パラメータを調査した。主な結果は、（1）雄のpHFD仔はベースラインの心血管機能は同様だったが、ISOを介した反応（一回拍出量、心拍出量、駆出率）は低下していた。（2）雌のpHFDマウスはベースラインの一回拍出量と心拍出量が低下していたが、ISO反応の大きさは雌のpCDマウスと比較して差がなかった。（3）LPS投与２時間後の血漿中TNF-αおよびIL-６レベルは、雌のpCDマウスが最も高かった。（4）組織学的検査では生後８～９週で明らかな左室構造の変化は見られず、特にpHFD雄における機能的欠損が解剖学的リモデリングに先行する可能性を示唆。
心機能と性特異的なプログラミング
・繁殖ペアと授乳中の母マウスに高脂肪食または対照食を与え、仔は離乳後も対照食を与え続けたマウスモデルを用いた。有害な代謝インプリンティング関連モデルにおいて、早期の過剰授乳に曝露された成体ラット仔は対照群と比較して体重、血圧、心室肥大が増加し、摘出心臓の機能が低下していた。
・別のマウス研究では、妊娠前および授乳期を通して高脂肪食を与えられ、その後通常食に離乳された母親から生まれた成体仔（本研究で使用したモデルと同様）の心血管機能を調査したところ生後１２週で、出生前に高脂肪食に曝露された（非肥満の）仔のランゲンドルフ灌流試験では収縮機能と拡張機能の低下を示した。
・他の研究グループは、母体の高脂肪食または過剰授乳後の心血管アウトカムにおける性差を報告している。例えば、HFDを与えられた母マウスの仔において拡張機能障害を観察し、それは２年間で雌では進行したが雄では進行しなかった。この研究では、生後３ヶ月での収縮機能に差は見られなかったが、機能低下はその後現れ、長期的な追跡調査の重要性を強調している。この知見は今回観察された雌のpHFD仔におけるベースラインの障害と一致しており、時間経過とともに性別によって異なる発達をする可能性のある潜在的な脆弱性の窓を示唆している。
・最近の研究では、母体の高脂肪食のラットモデルで離乳直後の仔に心臓ミトコンドリア異常が見られ、痩せたラットの同年齢の仔と比較して雄のみで拡張機能障害が報告され、早期の過剰授乳に曝露された雄のラット（雌ではない）は血圧と心室壁厚が増加した。
・この研究では、母体の高脂肪食に曝露された生後８週の雄と雌の仔は心機能障害を示した。これは母体のHFD曝露が心臓重量対体重比を増加させ、特に雄の仔において心肥大関連遺伝子を上方制御することを実証した研究とも一致する。
・両性を含めたデータは以前の知見を拡張し、雌のpHFDマウスではベースラインの心機能が低下している一方、雄のpHFDマウスでは心臓ストレス反応が鈍化していることを示している。これは発生期の心臓プログラミングにおける性特異的メカニズムを示唆している。これらのデータはヒトの性差に関する研究と関連付けることができる。ヒトでは男性は収縮機能障害と駆出率の低下を伴う心不全を発症する可能性が高く、女性は肥満によって増悪する拡張機能障害と駆出率が保たれた心不全を発症する可能性が高い。
免疫アウトカムと炎症反応
・以前の研究では、高脂肪食を与えられた雌マウスは通常食を与えられた雌マウスと比較して低用量LPSに対する免疫応答の亢進が実証されている。マウスにおける敗血症誘発性心臓代謝機能障害に対する回復力の性差を調査した最近の研究では、１０mg/kgのLPS負荷が雌マウスと比較した雄マウスにおいて心臓の電気的活動と機能の悪化、重度の心臓損傷、炎症、およびより高い死亡率をもたらすことがわかった。さらに子癇前症の胎児プログラミングの影響について調査された成体ラット仔において、エンドトキシン血症に対する炎症性および心血管系の合併症における性差が発見され、雄の仔は特に心筋機能障害を示した。この研究では、低用量のLPS投与は対照の出生前食に曝露された雌成体仔において、血液炎症マーカーの最高レベルをもたらし、雄よりも有意に高かった。これらのデータは高脂肪食が雌において炎症反応の亢進をもたらした以前の研究とは対照的だが、男性ホルモンが細胞性免疫応答を低下させ、エストロゲンが高脂肪食曝露を受けた雌マウスにおいてLPSに対する免疫応答を鈍化させる可能性があるというデータと一致しており、両方の食餌曝露群の雄マウスで観察された応答と同様。
臨床的および公衆衛生上の意義
・この研究は、母体の食事が生涯にわたって仔の心血管代謝リスクを形成するという栄養プログラミングの概念と一致する。心血管アウトカムに加えて、胎児発達中の脂質代謝の変化、栄養輸送の障害、およびエピジェネティックな再プログラミングは後の生活における代謝および免疫機能障害に寄与する可能性がある。妊娠中の脂肪摂取量の調整や微量栄養素の最適化などの栄養介入は、仔の心血管および免疫機能障害の感受性を低下させる可能性がある。
これらの知見は母体の食事介入を臨床ケアモデルに統合することを支持し、妊娠中の栄養カウンセリングを重要な予防策として強調している。
・・・あくまで動物モデルのデータですが、しかし母親の高脂肪食が赤ちゃんの心血管系に与える悪影響とその機序を理解する上で非常に示唆に富むデータではないでしょうか。
脂質の種類によっても悪影響の強弱が変わってきそうですが、現代において一般に使用される脂質でリスクのないものはほとんどないんじゃないかな・・・
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