先日のブログでは、長期的な夜勤は乳がんの危険因子になるというデータをご紹介した。
今回は、夜勤が２型糖尿病のリスク要因となる可能性について触れてみたい。
糖尿病罹患リスクの増加は、ライフスタイル、家族歴、社会経済的地位の違いでは十分に説明できない。
ヒトを対象とした研究では、夜間労働者に典型的な中枢の概日リズムと日常行動のズレが、耐糖能を低下させることが示されている。
また、夜間に食事をすると耐糖能が低下するが、夜間労働を想定した条件で夜間に食事をしない場合は耐糖能は低下しない。
げっ歯類での実験では、食事の摂取を活動期に限定することで模擬的に設定した交代勤務による有害な代謝効果を防ぐことができるとされている。
適切な食事タイミングは人間の夜勤中のサーカディアン・ミスアライメントによる悪影響を防止できるのだろうか？
動物実験では、サーカディアン・ミスアライメントがもたらす代謝上の悪影響は、中枢のサーカディアン・ペースメーカーによって同期される組織の「時計」と、絶食／摂食サイクルによって同期される組織の「時計」との間で、内部のサーカディアン・ミスアライメントが生じていることに起因すると考えられている。
代謝器官はその機能を制御する異なるZeitgeber（時間の合図）からの「混乱した信号」を受け取ることになり、同化作用と異化作用のプロセスが時間的に混乱し、最適な代謝が得られなくなる。
動物実験では体内の概日リズムのずれが説得力をもって示されているが、ヒトではその証拠は限られている。さらにヒトの場合、内因性概日リズムのずれを防ぐための介入方法は確立されていない。
リンクのデータは、ヒトが模擬夜勤中の最中に食事を摂取すると内因性サーカディアン・ミスアライメントと耐糖能障害を示すかどうか、また示すのであれば、昼間の食事で予防できるかどうかを調べた研究。
健康な若い参加者［男性１２名、女性７名、年齢２６.５±４.１歳、BMI２２.７±２.１kg/m２、HbA１cの範囲４.９〜５.４％］に１４日間の厳密に制御されたサーカディアン・ラボ・プロトコルを提供。
まず、行動や環境要因による影響をマスクせずに内因性概日リズムを評価するため、参加者は一定の行動・環境条件下でベースラインのコンスタント・ルーティン（CR）プロトコルを受けた（CR；32時間の持続的覚醒、半身不随の姿勢、薄暗い光の強さ、１時間ごとの等カロリーのスナック）。
CRプロトコールは、内因性概日システムの影響を、睡眠／覚醒、絶食／摂食、休息／活動、暗闇／光の移行などの急性的な影響から切り離すことができる。
続いて夜勤をシミュレートするために、参加者は薄暗い場所で強制脱同期（FD）プロトコルを行った（概日リズムの同調範囲外である２８時間の「日」を４回）。
４回目のFDの「日」（模擬夜勤）では１回目のFDの「日」（模擬昼勤、ベースライン）と比較して、参加者は１２時間同期が取れなくなった。
夜間食事コントロール（NMC）群では、参加者は典型的な２８時間のFDプロトコルを受け、すべての行動が２８時間周期で行われた（空腹／食事周期を含む）。
そのため、食事は起床時刻に合わせて固定され、参加者はシフトワーカーの典型的な行動である昼間と夜間の両方で食事を摂ることになった。この方法は耐糖能を低下させることがわかっている。
日中食事介入（DMI）群では、２８時間FDプロトコルを修正し、２４時間周期の空腹／食事以外のすべての行動（睡眠／覚醒、休息／活動、仰臥位／直立位、暗所／明所など）を２８時間周期で行った。そのため、参加者は日中にのみ食事を摂りました。
各FDの終わりに、すべての参加者は４０時間のポストミスアライメントCRを受けた。
CRは中枢性サーカディアンリズム（中枢性サーカディアンペースメーカーの厳密な制御下にある体温（CBT）など）および末梢性内因性サーカディアンリズム（１時間ごとに血中のグルコースとインスリンを測定）に対する模擬夜勤の後遺症を評価するために使用された。
Daytime eating prevents internal circadian misalignment and glucose intolerance in night work
結果
夜間ではなく昼間に食事を割り当てるDMIによって体内の概日リズムを維持し、夜勤による耐糖能と膵臓β細胞機能への悪影響を防ぐことができることが示された。
・ヒトの体内概日リズムのズレと適切な食事のタイミングの役割
NMC群で顕著な内因性概日リズムのずれの状態が示された。
食事を昼間に制限したDMI群では、夜勤を想定した条件にもかかわらず、内因性概日グルコースリズムはベースライン時とほとんど変わらなかった。さらに内因性概日グルコースリズムは内因性概日CBTリズムと位相が同期しており、体内の概日リズムの整合性が保たれていた。
食事のタイミングは末梢の代謝性概日リズムを同期させるが、中枢の概日リズムは同期させないことが示唆され、末梢と中枢の概日リズムがアンカップリングする可能性があることがわかった。
食事は末梢の概日振動子にとって強力な伝達物質である。
マウスモデルで摂食時間を逆転させると、末梢の細胞タイプにおける概日遺伝子発現の位相に最大１２時間の影響を与えるが、視交叉上核ではそのような変化は生じない。
末梢の振動子は、栄養素の輸送、取り込み、利用、貯蔵に関わる遺伝子発現を調節する細胞内転写因子を介して栄養素に対する反応を制御している。
空腹／食事サイクルが中枢の概日ペースメーカーと一致している場合、概日タイミングシステムは栄養感知経路を起動し、栄養状態のホメオスタシスを維持する。
しかし断食・摂食サイクルが中枢の概日ペースメーカーと同期していない場合、末梢の振動子や代謝調整が乱れる可能性がある。
栄養素応答経路は断食／摂食サイクルを予測して「位相シフト」するように概日振動子にフィードバックを与える可能性があり、これには代謝およびゲノムのリプログラミングが関与する可能性がある。
時間的コンパートメントの乱れによってヒトが代謝上の課題に適切に対応できなくなり、その結果生じる体内の概日リズムのずれが、ナイトシフトワークによる糖調節機能の低下の原因となっている可能性がある。
DMIグループでは、睡眠・覚醒サイクルがサーカディアン・ミスアライメントに晒されていても、断食・摂食サイクルが中枢のサーカディアン・ペースメーカーと一致していれば体内のサーカディアン・アライメントが維持されていることが示された。
食べ物をきっかけとした信号は末梢の概日振動を同調させることができるため、食事タイミングは概日リズムと代謝レベルのバランスが崩れて体内の概日リズムがずれてしまうことを決定する要因であると同時に、それを改善するための強力な手段でもあると考えられる。
・耐糖能異常に対する行動的介入としての食事のタイミング
NMCグループでは模擬夜勤で食後のグルコースプロファイルが増加したが、これは概日リズムのずれによる耐糖能障害を示した過去のヒトでの研究と一致していた。
さらに、食後の糖負荷に対する初期インスリン反応が低下したことは、概日リズムの乱れが膵臓のβ細胞の機能障害を引き起こす可能性があるという概念と一致していた。
食事の概日タイミング、概日アライメント/ミスアライメント、および空腹時時間の相互作用に依存すると考えられる。
過去の研究でも、朝食の時間がずれると耐糖能が著しく低下し、夕食の時間がずれると変化が少ないという同様の結果が得られている。今回のNMCプロトコールでも、睡眠/覚醒サイクルの逆転により朝食時にのみ非常に大きな障害が生じたが、夕食時には非常に小さな差しか生じなかった。
また、概日リズムのずれ自体がNMCグループの耐糖能を明らかに損なうことが示された。
一方、DMI群では模擬夜勤と模擬日勤の条件で、朝食と夕食の試験食の平均値で耐糖能がほとんど変わらなかった。NMCグループでは中枢の概日時計に対して睡眠・覚醒サイクルと空腹・摂食サイクルの両方がずれていると、耐糖能が低下することが判明し、DMI群では、睡眠／覚醒サイクルのずれがあっても、空腹／摂食サイクルの概日リズムのずれを回避することで耐糖能異常が予防された。
耐糖能に対する概日リズムのずれの悪影響の主な原因は、中心的な概日リズムに対する睡眠／覚醒サイクルの概日リズムのずれではなく、中心的な概日リズムに対する空腹時／食事サイクルの概日リズムのずれであることがわかる。
この研究では、DMI群では、夜間勤務と昼間勤務の間で食後のグルコースとインスリンのプロファイルに変化は見られず、昼間に食事のタイミングを持ってくることで、夜勤よる耐糖能への悪影響を回避することが示された。
夜勤勤務者は、食事の摂取時間を夜間に変更することが多い。
概日リズムの乱れにさらされると耐糖能やインスリン感受性が低下する可能性があり、夜勤集団においては概日リズムの乱れに長期的にさらされることが糖尿病やT２DMのリスク上昇に寄与している可能性がある。
永続的な夜勤や交代制の夜勤では多くの人が十分な概日リズムの調整ができないと考えられるため、中心的な概日ペースメーカーに合わせて断食／摂食サイクルを調整することで、交代制勤務者のほとんどが耐糖能異常を予防できる可能性がある。