Dark Sweet Cherry抽出液のアントシアニンリッチフェノール類は４T１乳がん細胞の薬剤耐性メカニズムを阻害する可能性学芸大学整体院

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、ヒト上皮成長因子受容体２型（HER２）、エストロゲン受容体（ER）、およびプロゲステロン受容体（PR）の発現を欠く乳がんで、最も悪性度の高い乳がん（BC）として化学療法抵抗性が高い。
ドキソルビシン（DOX）はTNBC治療で一般に使用される化学療法薬だが、乳がん細胞はその効果から身を守るためのメカニズムを発達させることがある。このメカニズムには薬物取り込みの減少、薬物排出増加、生体内変換による薬物不活化の促進などが含まれる。またDOXは心毒性、肝毒性、腎毒性を引き起こし、健康な細胞にも望ましくない影響を示す。
DOXの副作用を軽減する可能性がある化合物を特定することは患者の負担を軽減する可能性があり、非常に重要なテーマとなっている。

Dark Sweet Cherry（Prunus avium L.）（DSC）は、抗がん作用を示すフェノール化合物を豊富に含んでいる。
過去の研究では、アントシアニン（ACN）リッチなDSCジュースのフェノール類が、正常な乳房細胞に毒性を示さずに、最も悪性度の高いBCサブタイプの成長に対して活性を示すことが示され、DSCフェノール類が薬物代謝プロセスに影響を与えて、異物代謝に関与する第I相酵素と、細胞外への薬物の能動輸送に関与する第III相トランスポーターを標的とすることが示されている。
がん細胞におけるこれらのタンパク質のアップレギュレーションは、薬物耐性（DR）と関連していると考えられている。
第I相酵素は異物代謝で重要な役割を果たすチトクロムP４５０（CYP）ファミリーの一部で、乳房組織におけるCYP１ファミリー酵素、特にCYP１A１およびCYP１B１の存在と、腫瘍組織およびがん細胞におけるそれらの過剰発現が報告されている。CYP１A１およびCYP１B１の２つの酵素は外来化合物によって活性化されるアリール炭化水素受容体（AhR）によって転写的に調節される。アリール炭化水素受容体（AhR）の高発現は乳がんの予後不良や発がんへの寄与と相関する場合がある。
第III相薬物トランスポーターは細胞からの薬物排出を増加させ、それによって細胞内薬物濃度を低下させる能力によって薬物耐性（DR）に寄与する。このトランスポーターのほとんどはATP結合カセット（ABC）スーパーファミリーに属し、ATPからのエネルギーを使用して薬物を細胞外に排出する。ATP結合カセット（ABC）スーパーファミリーに属するトランスポーターの中で、多剤耐性タンパク質１（MDR１）またはATP結合カセットサブファミリーメンバー１（ABCB１）として知られるP糖タンパク質（P-gp）、ATP結合カセットサブファミリーGメンバー２（ABCG２）として知られる乳がん耐性タンパク質（BCRP）、およびATP結合カセットサブファミリーCメンバー２（ABCC２）としても知られる多剤耐性タンパク質2（MRP2）は、DRに寄与するTNBCで最も一般的に過剰発現するトランスポーターで、それらタンパク質の役割は薬物耐性を低下または予防するための治療法として研究の関心を集めている。
DSCを使用した過去の研究では、TNBC細胞の治療標的としてMAPKシグナル伝達経路の下流マーカーを調節するACNの有効性が実証されている。DR標的に関してはACNの効果は報告されていない。

リンクの研究は、Dark Sweet Cherry（DSC）由来アントシアニン（ACNs）がDOXと相乗的に作用して４T１細胞の成長を阻害するという仮説を立てて、この効果が第I相薬物代謝酵素（CYP１A１およびCYP１B１）と第III相薬物トランスポーター（MDR-１、BCRP、およびMRP２）に関与するかを明らかにすることを目的としたもの。

【結論】

DOXと他の化合物との併用投与は、DOXの副作用を軽減するために有望。
ポリフェノールは、薬物耐性を克服する役割からDOXとの組み合わせに可能性が示された。
ACNとDOXによる細胞処理は、細胞生存率の阻害において相乗効果を発揮した。
DOX単独と比較して、より低いDOX用量を使用したにもかかわらずACN-DOXの細胞毒性の増加はACN媒介性のP-gp薬物排出およびCYP酵素活性の阻害に起因した。
P-gp薬物排出およびCYP酵素活性を阻害するACNの能力は、食事に含まれる場合に薬剤耐性と闘い、薬剤有効性を高める可能性が強調されている。

Dark Sweet Cherry (Prunus avium L.) Juice Phenolics Rich in Anthocyanins Exhibit Potential to Inhibit Drug Resistance Mechanisms in 4T1 Breast Cancer Cells via the Drug Metabolism Pathway

ACNとDOXは相乗的に４T１細胞の生存率を阻害

・４T１細胞生存率はACNとDOXによって用量依存的に阻害された。細胞生存率阻害における相乗的な活性はCI<1の組み合わせで確認され、予想される相乗効果よりも大きな細胞生存率阻害が達成された。ACN IC５０とDOX０.２５×IC５０の組み合わせは、CI=０.６３５３で最も高い相乗効果を示した。
さらにACN IC５０は、すべてのDOX IC５０比率で相乗効果を示すことが示された。

・化学療法薬とフェノール性化合物の間の相乗効果は広く報告されている。MDA-MB-２３１TNBC細胞株を０.７９µMのDOXと、フラボノイド、フェノール酸、アントシアニンなどの化合物を含むゴジベリー抽出物と組み合わせた治療はCI=０.７２の値で相乗効果を示した。
アントシアニンがトラスツズマブと相乗的に作用して細胞増殖を減少させ、HER２陽性BC細胞株MDA-MB-４５３、BT４７４およびHCC１５６９の薬物アポトーシス効果を改善することを示す研究もある。また、ブルーベリー由来アントシアニンが、MCF-７BC細胞株を含むいくつかの癌細胞株で、個々の治療と比較してアントシアニンとDOXを組み合わせた場合、抗増殖活性値が向上することが示された。

ACNによるTNBC４T１細胞における第I相薬物代謝の調節

・CYPアイソ酵素（CYPs）、特にCYP1-４ファミリーは異種物質および癌治療薬の代謝において役割を果たす。CYPsはN-酸素化、N-脱アルキル化、スルホキシド化および脱ハロゲン化代謝物の形成を触媒することで異種物質代謝に関与する。今回、CYP１A１mRNAがACN、DOX、およびACN-DOXによって、それぞれコントロールの１４倍、１７倍、および２４倍までアップレギュレーションされた。同様に、CYP１B１mRNAはACN、DOX、およびACN-DOXによって、それぞれコントロールの２８倍、２６倍、および２３倍までアップレギュレーションされた。ただし、CYP１A１とCYP１B１の両者ともタンパク質レベルではこのアップレギュレーションを示さなかった。

・酵素活性の結果から、DOXがCYP１酵素活性をコントロールの４.５８倍まで誘導したことが示された。ただしACN処理された細胞では、CYP１酵素活性はコントロールの０.２７倍であり、組み合わせACN-DOXはコントロールに対する活性に差を示さなかった。したがって、ACN単独治療はコントロールと比較してCYP活性を低下させ、ACN-DOXの組み合わせではDOXに誘発されるCYP誘導を阻害した。DOX処理細胞と比較した場合、ACNおよびACN-DOX処理細胞のCYP１酵素活性はそれぞれDOXの０.２２倍および０.２０倍で、DOXで細胞を処理した場合のさらなるACN効果を示した。

・ラット対象研究では、フラボノイドのゲニステインを口腔投与された雄ラットは未治療のコントロールと比較して、化学療法薬パクリタキセルの曝露が改善されたことが示されている。著者らはこれをゲニステインのCYP酵素に対する阻害効果に起因させた。別の研究では雌ラットに化学療法薬タモキシフェンとケルセチンを口腔投与し、結果は血漿中の親薬物濃度が高く、代謝物濃度が低いことが示された。著者らはケルセチンがCYPs、特にCYP３A４に及ぼす阻害効果に結果を起因させた。また、ケルセチンのP-gp阻害がコントロール群と比較してケルセチン処理群におけるタモキシフェンのバイオアベイラビリティの向上につながった可能性があることを強調した。

ACNによるCYP調節はDOXによる細胞生存率阻害を増強

・CYP調節がACN-DOXの相乗効果に寄与するかどうかを評価するために、CYP阻害剤ANFおよびCYP誘導剤BaPを使用して細胞生存率を試験した結果、BaPによるCYP活性の誘導が単独で使用した場合に細胞生存率をコントロールの５２.５２%±５.５１まで低下させた用量（DOX IC50）でDOX処理された細胞において細胞増殖を増強したことが示した（コントロールの９５.２３%±５.４２）。対照的に、CYP阻害剤ANFはDOX０.２５×IC５０、または組み合わせACN-DOXで使用された用量でDOX処理された細胞で、細胞生存率を大幅に低下させた（コントロールの６９.５４%±６.４４）。したがって、DOX単独と比較したACN-DOXの組み合わせの増強された増殖阻害効果は、CYP酵素活性のACN阻害効果によって媒介される可能性がある。
対照的に、CYP活性の誘導は細胞生存率を阻害する薬物の効果を低下させたことから、CYP活性の低下はDOX代謝を減少させることでその抗癌効果を増強すると結論付けることができる。

・DSC抽出物として、または果物から直接ACNを摂取するることで、正常細胞に有害な副作用を引き起こす可能性のあるレベルまで投与量を増やすことなく、薬剤有効性を高める可能性がある。全体として上記の発見は、ACNがDOX代謝および細胞からのDOX排出を阻害することで薬物耐性を予防および/または軽減する可能性を秘めていることを示している。

TNBC治療中の方はDark Sweet Cherryの摂取を検討してみてはいかがでしょうか
他の癌細胞抗増殖活性のある植物性化合物との組み合わせも有益である可能性が高く、様々なデータが揃っています。
より具体的な栄養戦略をお探しの方は、当院の栄養マニュアルのご利用を是非ご検討ください。

癌治療に限らず、様々な疾患管理にも非常に有益な内容になっています。

当院に直接お越しいただくか、またはLineまたはメールによるカウンセリングに基づき、皆様の症状や体質に合わせて摂取カロリー数の計算や、食事デザイン、サプリメントの選択、排除すべき食材などを最新データを元にパッケージでデザインし、ご提案いたします。お気軽にお問い合わせください（お電話、LINE、インスタグラムのメッセージまたは連絡先をご利用いただけます）