男性にとって切実な問題である加齢に伴うテストステロンの減少。
テストステロン値が低下した高齢男性集団の２３.３％が、性機能障害、骨密度の低下、筋肉量の減少、認知障害、精神障害を特徴とする遅発性性腺機能低下症を発症する。
またテストステロン値の減少は、糖尿病、全死因死亡率および心血管系死亡率リスク上昇とも関連する。
さらに、高齢男性の子孫は父親の年齢に関連した特定の遺伝性疾患リスクが高まるという明確な証拠もある。
したがって、加齢に伴うテストステロンの減少は生殖機能や遺伝に影響を及ぼすだけでなく、高齢者集団や社会にとってより重大な公衆衛生上の意味を持つ。
しかし一方で、生殖機能の老化防止に関する研究テーマは女性における卵巣の老化防止がメインテーマになっており、精巣の老化防止に関する研究は少ない。
テストステロン欠乏症の臨床管理にはテストステロン補充療法（TRT）が広く用いられているが、TRTの長期的な安全性は明らかにされていない。
レニン-アンジオテンシン系（RAS）は、主にレニン、アンジオテンシンI（Ang I）、アンジオテンシンII（Ang II）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）、アルドステロン（ALD）を介して作用する循環ホルモン系として認識されているが、近年、RASの主要なファミリーが精巣組織に局在していることが明らかになった。これらの転写産物はライディッヒ細胞で合成されることが判明し、局所RASがテストステロン産生を制御していることが示唆されている。Ang IIはRASの主要な活性物質として酸化ストレスを誘導し、テストステロンの産生を低下させる。
アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）はRASの作用を抑制し、酸化ストレスとの戦いにおいて生理的な役割を果たし、精巣のライディッヒ細胞に選択的に発現してテストステロンの産生を促進する。
酸化ストレスの増加は老化の大きな特徴であり、様々な老化関連疾患と関連している。
抗酸化ストレス制御における重要な転写因子であるNF-E2-related factor 2（Nrf2）は、生体における抗酸化反応の誘導に重要な役割を果たしている。
Nrf2欠損雄性マウスは年齢依存的に不妊症を発症することから、Nrf2は雄性不妊症の予防に重要な役割を果たしている。
RASの過剰活性化は精巣組織における酸化ストレスを増強し、アポトーシスを促進してテストステロン産生の減少につながることが示されていることから、RASの制御、Nrf2の活性化、抗酸化能の増強は加齢に伴うテストステロンレベルの低下に介入するための重要なターゲットとなる。
時計遺伝子Bmal1はテストステロンの合成と分泌に関連する遺伝子の発現を制御し、E-boxに結合することでNrf2の発現を制御できることから、ライディッヒ細胞は生物リズムに従ってテストステロンを分泌する。さらに、主要なRASメンバーの発現も同様に概日リズムによって制御されている。
ヌクレオチド（NTs）は体内の生物学的プロセスの調節因子であり、成長、発育、代謝、生殖、遺伝学にとって重要で体内で合成できる。
外因性NTは条件付き必須栄養素と考えられている。通常の生理的条件下では、NTsは体内で産生され、日々の食事から摂取されることで生体の必要量を満たすことができる。しかし、加齢に伴って上記の経路では必要量を満たせなくなり、外因性NTsの補給が必要となる。
NTsの長期的な摂取不足は、多系統の機能障害につながる可能性がある。
複数の研究で、外因性NTsには抗酸化作用、免疫力、腸内フローラ、記憶力向上などの効果があり、老化を遅らせる可能性があることが示されている。
上記の知見を踏まえると、天然の抗酸化物質である外来性NTsは生殖系に対して抗老化効果を発揮する可能性があるが、生殖系に対する外因性NTsの影響は報告されていない。
リンクの研究は、
・雄性SAMP8マウスのテストステロンレベルに対する外因性NTsの影響を調査
・NTsが局所RAS抗酸化能の調節に寄与しているかどうかを調査
・栄養介入の観点から、加齢に伴う男性のテストステロン低下に対するより安全な予防・治療戦略を提供する
ことを目的としたもの。
テストステロン合成に対する外因性NTsの作用機序とは？
老化促進マウス prone-8（SAMP8）マウスと老化促進マウス resistant 1（SAMR1）マウスを用い、無作為にNTsフリー群（NTs-F）に分け、 正常対照群（コントロール）、低用量NTs群（NTs-L）、中用量NTs群（NTs-M）、高用量NTs群（NTs-H）およびSAMR1群に無作為に分け、介入９ヶ月後にマウスの精巣を採取して検査。
結果
外因性NTsは加齢に伴うマウスの精巣臓器指数を上昇させ、外因性NTsの長期摂取はRAS抗酸化経路を調節することでSAMP8雄マウスにおける加齢に伴うテストステロン値の低下を遅延させる可能性が示唆された。
また、外因性NTsが臓器の老化防止効果を発揮する上で、体内時計も重要な標的である可能性を示した。
・この研究では、老化プロセスの進行に伴ってSAMP8マウスの精巣は著しい萎縮を示し、０.６および１.２g/kgのNT介入は精巣の形態を維持する可能性を見出した。精巣の形態は一般に、雄の生殖の健康に対する単純な反応である。精巣萎縮は精子形成およびテストステロンホルモン産生に影響を及ぼす精巣異常または損傷の存在を示している可能性がある。
・テストステロンはライディッヒ細胞から分泌され、精子形成と成熟を促進し、筋肉量と筋力を増加させ、骨密度を維持する。研究の結果、NTの長期補充によって加齢によるテストステロン値低下が抑制されることが示された。
・RASの主要分子の存在は、主に精巣と精巣上体という男性の生殖器系で確認されている。近年の研究では、RASが複数のレベルでテストステロン分泌に影響を及ぼし、男性の生殖能力を調節することが示されている。NTの長期介入後、精巣組織における主要RAS分子のレベルの変化が認められ、Ang IIがラットのライディッヒ細胞におけるアデニル酸シクラーゼ活性を阻害し、ゴナドトロピン刺激によるcAMPおよびテストステロン産生を減少させることが報告された。
・ACE2はAng II作用の負のフィードバック制御の中核分子として機能しており、ACE2はAng IIを切断してAng (１-７)を直接産生し、Ang II濃度を低下させ、Ang (１-７)はMas Rに結合して抗酸化ストレスなどの有益な生物学的作用を発揮する。
精巣ではAng (１-７)は主にライディッヒ細胞に局在し、Mas R欠損マウスの精巣ではステロイド合成酵素をコードする遺伝子の活性が変化していることが示されている。従って、ACE2はACE2/Ang (1-7)/Mas R軸を介してテストステロン合成を正に制御している可能性がある。
・０.６g/kgの長期NT介入後、精巣組織におけるAng IIが減少し、ACE2が増加した。さらに、レニン/PRRおよびアルドステロン/MRはテストステロン産生に影響を及ぼす可能性がある。
・１.２g/kgの高用量NTの長期介入は、精巣組織においてレニンを増加させ、アルドステロン(ALD)レベルを減少させるようだ。このことは、レニンとALDの調節作用が精巣組織の局所的な調節作用よりも、全身の循環作用を介してより強く作用する可能性を示唆している。
・老化に伴って様々な原因による酸化物質産生が増加して抗酸化防御の調節不全が生じると、老化細胞ではタンパク質、ヌクレオチド、脂質の酸化的損傷が蓄積し、脂質過酸化物であるマロンジアルデヒド（MDA）やタンパク質過酸化産物であるカルボニル化タンパク質などのレベルが上昇する。Nrf2は酸化ストレスに対する細胞内の反応と、細胞内の酸化還元ホメオスタシスの維持に重要な役割を果たしている。Nrf2は抗酸化ストレス遺伝子のプロモーター領域に結合して転写を活性化し、SOD、GSH-Px、カタラーゼ、GSTなどを増加させる。
・Nrf2はポリフェノール化合物やチオアミノ酸などの天然抗酸化物質を含む様々な生理活性物質によって活性化される。NT長期投与が精巣組織のNrf2を活性化し、SODとGSH-Px活性を増加させ、精巣組織のMDA含量を減少させることが今回示唆されており、NTの外因性補給が精巣の抗酸化能を改善する可能性がある。
・酸化ストレスはテストステロン分泌の低下と密接な関係がある。テストステロン分泌の減少はNrf2/ARE経路と関連し、年齢特異的減少を示す。酸化ストレスは精巣間質細胞のアポトーシスを促進し、テストステロン合成を減少させる。
・Ang(１-７)がRASのMas Rに結合すると、Nrf2/HO-1が順次活性化され、Ang IIはKeap1との相互作用を促すことでNrf2の安定性を低下させ、その活性を減弱させる。
したがって、長期にわたる外因性NTの介入は、局所のRASレベルに影響を与え、Nrf2を活性化して酸化ストレスレベルを低下させることにより、精巣細胞の機能を保護し、テストステロンレベルを維持する可能性がある。NTの長期摂取不足は抗酸化経路を阻害し、酸化ストレスレベルを上昇させる可能性も示唆された。
・外因性NTによるテストステロン産生調節における体内時計調節遺伝子Bmal1の影響を調査したところ、時計遺伝子Bmal1がテストステロン合成と分泌に関連する遺伝子の発現も制御していることから、精巣間質細胞は生体リズムに従ってテストステロンを分泌していることが明らかになった。時計遺伝子Bmal1をノックアウトした雄マウスは不妊であり、精巣ステロイド遺伝子の発現が減少し、血清テストステロン値が低いことが示されている。
・RASの主要メンバーの発現が概日リズムによって制御されていること、Bmal1をサイレンシングするとACE2の発現が低下することが証明されている。
・慢性的NT摂取不足が生物時計制御遺伝子Bmal1の発現をダウンレギュレートする可能性があること、そして慢性的にNTを補充すれば外因性NTがBmal1タンパク質の発現をアップレギュレートする可能性があることが示唆された。Bmal1遺伝子が抗老化効果を発揮する上で外因性NTの重要な標的である可能性を示している。
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