今回のブログは、慢性新型コロナ感染症とビタミンB１２の免疫系における役割について記事を元にまとめてみたい。
慢性COVID-１９における主な症状は、息切れ、胸痛、頭痛、神経認知障害、うつ病などの精神疾患、筋肉痛や脱力感、胃腸障害、発疹、代謝障害、血栓塞栓状態、嗅覚・味覚障害など。
COVID-１９が慢性化すると、筋-腸-脳軸に直接関わるような症状が発現することから、COVID-１９感染症に対して筋-腸-脳軸を強化できる戦略が必要となる。
COVID-１９の予後には、栄養状態、慢性疾患、年齢が重要な変数として挙げられ、COVID-１９の長期合併症リスクを低下させることを目的とした栄養戦略の研究が行われている。
栄養戦略で注目されるのが、ビタミンB１２。
血液や循環器系で重要な働きをし、免疫系の調節や抗ウイルス作用にも関与している。
さらに、骨格筋、神経系パラメータの維持、腸内細菌叢の調節など、筋-腸-脳軸において重要な機能を持っている。
B１２欠乏は、主に生体のホモシステイン（Hcy）代謝やメチル化反応を阻害することにより、血液疾患、神経病理学的疾患、心血管系疾患を引き起こす。
B１２は研究の結果、COVID-１９治療で使用可能性のある上位４物質にランクされており、COVID-１９に感染している患者やCOVID-１９感染歴のある患者ではビタミンB１２状態の把握が必要。
リンクのレビューは、ビタミンB１２と筋・腸・脳軸との関係、ウイルス感染や免疫系における役割を考察し、COVID-１９の治療中および慢性症状におけるB１２の役割についてエビデンスと新しい知見を提供することを目的としたもの。
PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane Library、Google、ClinicalTrials.gov、International Clinical Trials Registry Platformで文献検索。
The role of vitamin B12 in viral infections: a comprehensive review of its relationship with the muscle–gut–brain axis and implications for SARS-CoV-2 infection
＊ビタミンB１２：機能、供給源、欠乏症
・B１２の最大の食事源は、レバーなどの内臓、肉類、乳製品、卵、鶏肉。
かつおとアサリ抽出物には、遊離型ビタミンB１２が相当量含まれている。
・B１２は植物では合成されないことから、ベジタリアン、菜食主義者で血清B12値が低い。
卵や乳製品の摂取が少ない菜食主義者やラクト・オボ・ベジタリアンも、強化食品やサプリメントからビタミンB１２を補充する必要がある可能性がある。
・チェダーチーズ、ベジバーガー、朝食用シリアル、ひまわりマーガリン、酵母エキス、ソーセージミックス、ベジタブルマーガリンなど、一部の食品ではビタミンB１２が強化されている。
・食用藻類、一部のキノコ類、テンペ、キムチ、味噌、お茶などの発酵食品など、非動物性食品ではB１２は低濃度で存在。
・細菌性ビタミンB１２は、腸内常在菌であるプロピオニバクテリウムによって合成される。
Freudenreichii、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・コリニフォーミス、ラクトバチルス・プランタルム、ビフィドバクテリウム・アニマリス、ビフィドバクテリウム・インファンティス、ビフィドバクテリウム・ロンガスなどがアデノシルコバラミンに生成する。
これらの細菌はプロバイオティクス活性を有していることから、B１２と腸内細菌叢の関係の重要性が指摘されている。
・B１２の１日の推奨摂取量は３〜５μg/日（成人２.４μg/日、８歳までの子供１.２μg/日、妊婦・授乳婦２.６μg/日）。
平均的な西洋の非菜食主義者の食事には、５-７μg/日のビタミンB１２が含まれており、これは正常なB１２ホメオスタシスを維持するのに十分な量。
米国医学研究所は、５１歳以上の高齢者はビタミン吸収に必要な内因性因子の分泌が生理的に減少し、B１２の生物学的利用能を低下させる薬物の使用によりB１２欠乏のリスクが高くなることを考慮し、強化食品またはサプリメントからビタミンB１２を摂取するよう勧告している。
・不顕性B１２欠乏症状は微妙でしばしば認識されない。
B１２欠乏症は長期間症状がなく、慢性欠乏症になることもある。
B１２欠乏症はあらゆる年齢層（主に高齢者）で、男女を問わず、特に動物由来の食品を選択的に、あるいはこれらの食品を購入する経済的余裕がないために、食事制限をしている人で観察される。
欠乏症は発展途上国でより一般的で、幼少期〜生涯にわたって持続する。
・B１２欠乏症は菜食主義者では６０％以上、ラクトベジタリアンやオボラクトベジタリアンでは４０％以上とベジタリアン集団で高い有病率を示す。
ラクトベジタリアンおよびオボラクトベジタリアンは、牛乳、乳製品および卵にビタミンB１２がある程度含まれているもののB１２の摂取が限られている。
B１２の生物学的利用能は食品からよりもサプリメントからの方が高いため、これらのグループにはB１２サプリメントの使用が必要かもしれない。
・体内のB１２濃度の低下は、妊娠、高齢、喫煙、高血圧、糖尿病、膵臓機能不全、自己免疫性胃炎、胃切除または胃バイパス、回腸の疾患または切除、細菌の過繁殖、セリアック病、炎症性腸疾患、尿毒症による栄養不良など様々な病態生理状況下で観察される。
抗生物質、プロトンポンプ阻害薬、抗高血糖薬（メトホルミンなど）、亜酸化窒素麻酔、非ステロイド性抗炎症薬、一部の抗痙攣薬、コルヒチンなどの治療薬は、B１２の吸収と代謝を妨げる。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤も、高齢者におけるB１２濃度の低下と関連する。
・B１２が欠乏するとヘモグロビン量が減少し、皮膚蒼白、エネルギーおよび運動耐容能の低下、疲労、息切れ、動悸などの症状を伴う巨赤芽球性または悪性貧血がみられる。
科学的根拠によれば、必ずしも欠乏症ではなくバイオマーカーであるB１２の低値が総Hcy値の上昇と関連し、脂質過酸化における活性酸素の生成や血管内皮の組織損傷、血栓塞栓症に関与していることが示されている。
・B１２欠乏症の神経学的合併症は四肢の感覚障害（しびれや痛み）、末梢神経の変質、次いで脊髄後索や皮質脊髄管の変性が報告されている。
・B１２欠乏症は、うつ病、自殺行為、認知力の低下、精神疲労、悪い気分または落ち込んだ気分、躁病、精神病、激しい興奮などの重症度と関連している。
・B１２の欠乏は、巨赤芽球症、末梢神経障害、運動失調、めまい、認知障害、うつ病、せん妄、精神病、麻痺、筋肉けいれん、線維筋痛様症状および疲労、乳酸脱水素酵素値の上昇、溶血、血小板減少、血管内凝固血栓症、網状赤血球数の低下、血管収縮、腎臓および肺の血管症を誘発することがある。
＊ビタミンB１２の筋-腸-脳軸への作用
・筋-腸-脳軸は近年導入された概念で、筋-腸および腸-脳軸の間に密接な関係があることを示す証拠に裏付けられている。
筋-腸-脳軸は、１０００以上の異なる細菌種に分類される約１０１４個の細胞からなる腸内常在微生物群であるマイクロバイオータによって制御されている。
腸内細菌叢の組成は、食事、薬物、ストレス、運動など、いくつかの要因によって制御されている。
腸内細菌叢の恒常的なバランスが崩れた状態は「ディスバイオーシス」と呼ばれ、定住生活やアルツハイマー病、大腸炎、肥満などの疾患と関連している。
・正常な状態の腸内細菌叢は代謝や免疫など様々な機能を調節し、腸以外の組織との直接的なクロストークを通じて宿主の健康に寄与する。
・腸内細菌叢と筋肉、または腸内細菌叢と脳を結ぶ双方向のコミュニケーションが証明されている。
適度な運動と健康的な食事は、神経伝達物質（セロトニン、ドパミン）、胆汁酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸の生産とともに、バランスのとれたマイクロバイオームを形成する。
細菌叢が生産する化合物は骨格筋と脳の両方にプラスの影響を与え、炎症、精神疾患および神経変性疾患リスクを減少させ、インスリン感受性とグルコースホメオスタシスを増加させる。
・腸内細菌が生産するリポ多糖や炎症性サイトカインは、腸内細菌が生産しない場合（細菌類と固形物の比率が低い場合など）には、逆の効果が観察される。
骨格筋と脳の微生物叢への影響は身体活動と迷走神経系の大腸細胞の調節によって発揮される。
・筋肉、腸、脳の間には密接な関係があり、筋-腸-脳軸という概念が支持されており、その調節は精神疾患、神経変性疾患や筋疾患など、脳や筋肉の関連疾患に対する治療のうえで貴重な戦略として利用できる。
・B１２は古細菌とバクテリアによってのみ生産され、DNAとメチオニン合成、および脂肪酸とアミノ酸の異化に必要。
脳レベルでのB１２欠乏は、情動障害、行動変化、精神病、認知機能障害または低下、認知症（アルツハイマー病や血管性認知症の保護を含む）と関連する。
・自閉症ラットにB１２を投与すると、自閉症マーカーが改善されたとする報告もある。
・B１２は大腸炎マウスモデルにおいて、ディスバイオーシスからマウスを保護し、異なる微生物応答を促進する。
・B１２は、筋-腸-脳軸のどのレベルでも作用することができるため、関連疾患の治療において興味深い選択肢となる。
＊ビタミンB１２の抗ウイルス特性
・適応免疫はウイルス感染に関与する低ビタミンB１２レベルと関連している。B１２欠乏は食細胞の機能、インターフェロンの産生、ウイルスの複製、Tリンパ球の成熟に影響するので、重度のビタミンB12欠乏も感染症リスクと重症度の上昇に関連し得る。
・９つの研究において、ウイルス性疾患に対するB１２補給効果が報告されている。過去の研究の多くはHIV感染患者のビタミンB１２濃度と抗炎症性、免疫調節性との関連に着目している。
無作為化比較試験（RCT）で、HIV-1（+）患者とHIV-1（-）患者におけるコバラミンレベルの連続測定値と心理的苦痛との関係が示され、心理的苦痛は血清ビタミンB１２レベルと逆相関していた。
さらに血漿コバラミンレベルの低さは、大うつ病性障害の存在とも関連していた。
・抗レトロウイルス療法（ART）未経験の成人を対象とした横断的研究では、B１２濃度が正常な人と比較してB１２欠乏症の人はHIV感染期間が長かった。
さらに、B１２が最適でないART対象者は、B１２濃度が正常な対象者に比べてCD４細胞数の平均減少速度が高かった。
・ペグインターフェロン-α＋リバビリン（標準治療）と標準治療＋ビタミンB１２を比較したランダム化比較試験では、抗ウイルス療法が未適用の慢性C型肝炎ウイルス感染症患者において、ビタミンB１２の補給はペグインターフェロン-αとリバビリンに対するウイルス反応持続率を全体で３４％改善することが示された。
この効果は治療が困難な患者、すなわちC型肝炎ウイルスのジェノタイプ１に感染しベースラインのウイルス量が高い患者で特に顕著であった。
・慢性ウイルス性肝炎および肝硬変患者におけるB１２レベルと肝疾患の重症度および長期予後との関係について分析した研究では、血清ビタミンB１２値は慢性ウイルス性肝疾患患者の全生存に対する有意な独立した予測因子であった。
・ビタミンB１２が核タンパクの代謝に関与していることを示す文献があり、B１２の投与により傷ついた細胞の修復が促進される結果、投与されたグループの各疾患の経過が良好になった可能性が示唆されている。さらに血清ビタミンB１２値は、いくつかのウイルス性疾患において予後良好と関連しているようだ。
＊ビタミンB１２のCovid-１９感染中および回復後の症状に対する効果
・COVID-１９は老若男女を問わず発症するが、高齢者、男性、肥満、栄養不良、高血圧、糖尿病などの疾患があり、栄養状態が不十分かつ、炎症を起こしている人ほどCOVID-１９の重症度は高くなる。
・COVID-１９症状には、消化器症状（下痢、悪心・嘔吐、腹痛）、神経症状（集中力低下、不安・抑うつ）、頭痛、片頭痛、認知症、脳卒中、強迫性障害、食欲不振、アパシー、遂行機能障害、めまい、記憶・認知力低下、幻覚、睡眠障害、心的外傷後ストレス、味覚障害または嗅覚障害、神経筋障害（疲労）および筋障害（筋力低下、筋肉痛）などがあるが、それらの症状はビタミンB１２の様々な欠乏症状と類似している。
・COVID-１９でも観察される様々な疾患を緩和するためにビタミンB１２補給を試験した研究がある。
２つのRCTと５つのメタアナリシスで、メチルコバラミン（０.５-１mgを２週間から１年間経口または局所注射）およびシアノコバラミン（２０００mgを９０日間および４カ月間経口または１-１０００mgを筋肉内注射）の補給は、鎮痛作用と神経症状の軽減に効果が見られた。
・１２〜９０歳の２１８３７人を対象にした観察研究のメタアナリシスでは、ビタミンB１２の食事による摂取および／またはビタミンB１２サプリメントの摂取と、女性におけるうつ病のリスクとの間に有意な逆相関があることが明らかになった。
メタアナリシスに含まれる研究で最も使用されたビタミンB１２の形態はメチルコバラミンとシアノコバラミンで、一部の科学者は天然のメチルコバラミンとアデノシルコバラミンが、合成シアノコバラミンよりもビタミンB１２活性が高い可能性があると主張している。
・以上のように、B１２の鎮痛作用や神経筋障害における役割から、軽度から重度のCOVID-１９症状の補助療法に使用することができる。
・COVID-１９罹患患者を受け入れるブラジルの病院で行われる多くのプロトコルは、ビタミンB１２の欠乏または不顕性欠乏が確認された場合、ビタミンB１２の補充または筋肉内注射を推奨している。
B１２による薬理学的治療は通常、高用量（１０００〜２０００μg/日）を平均１〜３ヵ月間実施する。
B１２療法は葉酸に関連する全身および中枢神経系の酸化損傷と炎症レベルを低下させ、高ホモシステイン血症に伴う微小血管疾患を改善し、急性COVID-１９症候群中または後の予後を改善する。
・他のコホート研究では、COVID-１９の高齢患者（５０歳以上、n＝４３）に、主要転帰の発症前から１４日間、メチルコバラミン５００μg、コレカルシフェロール（ビタミンD３）１０００IU、酸化マグネシウム１５０mgを毎日経口投与している。
摂取患者は対照群（経口投与を受けなかった群）に比べて入院中の酸素療法の必要量が少なかった。
・B１２は、SARS-CoV-２の感染促進因子をブロックする。
ウイルスの複製と転写に重要な役割を果たすCOVID-１９メインプロテアーゼ３-C様プロテアーゼに対する食品医薬品局認可薬の仮想スクリーニング試験を実施した研究では、B１２はCOVID-１９メインプロテアーゼ３-C様プロテアーゼに対してドッキングスコア４位だった。
著者らは、COVID-19の治療に、ビタミンB12とニコチンアミド（ビタミンB3）、またはリバビリン（強力な抗ウイルス剤、特にRNAウイルスに対して）、テルビブジン（B型肝炎ウイルス治療に使用）などのCOVID-19に対する薬剤を併用することを提案している。
・メチルコバラミンはSARS-CoV-２のnsp１２タンパクの活性部位に有意な親和性を持ち、ドッキングスコア-８.１９３、グライドgscore-８、グライドエネルギー-７５.７９４。
ビタミンB１２はウイルスゲノムの複製を担うnsp１２のRNAポリメラーゼ活性を阻害している可能性がある。
・B１２がSARS-CoV-２のnsp１４タンパク質の活性部位と結合する親和性を持つことを示唆する研究もある。nsp１４タンパク質のゲノム複製時に生じるミスマッチを除去する３′-５′エクソリボヌクレアーゼ活性によりCOVID-１９の治療に用いられる薬剤の効果が損なわれる可能性がある。
・ウイルス感染を抑えるためにアンジオテンシン変換酵素阻害剤を長期間使用すると、６５歳以上の高齢者ではビタミンB１２濃度が低下することに注意が必要。
・一方、体内のビタミンB１２の過剰も疾病の予後不良と関連していた。
トルコのCOVID-１９患者３１０名で血中B１２濃度が高く、葉酸、鉄、ビタミン D、ヘモグロビン濃度が低い場合に予後不良因子（例、集中治療室で死亡した患者）が報告されている。
いくつかの研究では、集中治療室の重症成人患者と死亡との関連を示した。
１３９４人の成人の血漿B１２濃度は高い全死因死の危険性と関連していると発表した研究もある。
ビタミンB１２の過剰摂取はまだ議論の余地がある。
集中治療室の患者で血中B１２過剰が起こるメカニズムは明らかではない。
部分的に説明できる要因として
１) コバラミン運搬蛋白であるトランスコバラミンIおよびIIIの血漿中濃度が上昇する。
２）B１２の肝臓貯蔵からの放出が上昇し、B１２の肝クリアランスが低下する。
３) トランスコバラミンIIの肝臓での産生が減少し、B１２の末梢組織への取り込みが減少する、あるいはB１２に対するキャリアー蛋白の親和性が減少する。
また、既往歴（例：腎不全、肝疾患、がん、アルツハイマー病）、栄養状態、炎症状態（例：敗血症）など、いくつかの条件が重篤な患者、特に高齢者のB１２濃度を高くする原因となることがある。
結論
筋-腸-脳軸におけるB１２の重要な機能を考えると、B１２欠乏または不顕性レベルを決定するパラメータの評価は、COVID-１９感染患者または慢性症状の治療の味方になる可能性がある。
B１２は、他のウイルス感染症においても重要な役割を果たす。
B１２源を含む健康的な食事の摂取、特にメチルコバラミンとシアノコバラミンによる補充は、特にB１２欠乏症または欠乏症リスクを持つ患者において、COVID-１９治療の補助として有望な代替手段。
COVID-１９に対するB１２の投与量、介入時間、作用機序を確立するためにさらなる研究が必要。
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