甲状腺ホルモンや、最近ではCovid感染症における有効性が取り沙汰されているセレン。
今回のブログは、肝臓疾患とセレンの関連性を調査したデータをまとめてご紹介したい。
セレン（Se）は２５種類セレノプロテインを通じて、セレノシステインを触媒とする酸化還元酵素として抗酸化防御、酸化還元シグナル伝達、甲状腺ホルモン代謝、免疫応答などの機能を発揮している。
世界的には欠乏から有毒濃度まで、Seの摂取量には大きなばらつきが観察されているが、体内のSeが不足するとセレノプロテインの量が減少し、免疫系に影響を与える可能性がある。
また、Seの欠乏は、がん、心血管系疾患、糖尿病、肝臓疾患など多くの慢性疾患の病因の重要な一因であることが示されている。
一方、Seの過剰摂取は、酸化的損傷、細胞毒性、DNA損傷を増加させ、しばしば爪の脆弱化や脱毛の原因となることもある。
脂肪肝、肝炎、肝繊維化、肝硬変、肝臓癌などの肝疾患の原因には過剰な活性酸素種（ROS）の生成によって生じる広範な炎症と酸化ストレスが関係している。
Seの欠乏は、血液中の酸化還元バランスの崩れと炎症を誘発し、肝臓に病的な変化をもたらす。
しかし近年の研究では、肝炎、肝硬変、肝がんなどの進行した慢性肝疾患患者ではセレンレベルが低いことが報告されているが、研究結果は必ずしも一貫していない。
リンクの研究は、慢性肝疾患の発症リスクにおける体内セレンの状態およびセレン摂取量に関するエビデンスを系統的にレビューしメタ解析を行ったもの。
MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Libraryを創刊から２０２１年４月まで包括的に検索。
最終解析では、５０件の研究があり、９８７５例の症例と１２９７５人が対象。
肝炎患者、肝硬変患者、肝癌患者では対照群と比べてセレンレベルが著しく低かったが、脂肪肝患者では有意差なしとされた。
さらにメタアナリシスでは、セレンレベルが高いほど慢性肝疾患の発生率が４１％減少することが示された。
Selenium Status in Patients with Chronic Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
・体内セレン濃度と慢性肝疾患のリスクとの関係に関するエビデンスを系統的にレビューし、メタ解析を行った。観察研究と介入研究、レトロスペクティブおよびプロスペクティブの両方を対象とした。
９８７５人の症例と１２,９７５人の対照者を含む５０の関連論文が対象。
・肝疾患の重症度によるサブグループ分析では、進行した慢性肝疾患（肝炎、肝硬変、肝癌）の患者は、全体として健康な対照者よりもセレンレベルが有意に低いことが示された。
肝疾患が進行するにつれ負の相関がより顕著になった一方、疾患の初期にはその関係は議論の余地があった。
・アルコール性脂肪肝ではセレン濃度が負の相関を示したが、脂肪肝では顕著な差は見られず、逆にNAFLDでは正の相関があることが判明した。
また、脂肪肝患者の血漿セレン濃度は健常者より高い。
・分泌型糖タンパク質であるSELENOPは主に肝臓で産生されたのち循環系に分泌され、セレンの輸送と貯蔵を制御し、セレンのホメオスタシスと慢性肝疾患に重要な役割を担っている。SELENOPは、酸化ストレスと炎症に関連するメカニズムの両方において、肝損傷、肝細胞壊死、およびアポトーシスから保護することが示されている。
さらに最近の研究で、SELENOPはグルコース代謝とインスリン感受性の制御に関与していることが示されている。
・食事によるセレン摂取が不十分な場合、体内のセレン濃度が低くなることがある。
さらに肝機能障害は、セレノメチオニンから亜セレン酸へのセレンの変換にも影響を与え、患者の深刻なセレン欠乏につながる可能性がある。
・今回のメタアナリシスでは、ベースラインのセレン濃度が生理的に高いことが進行性慢性肝疾患、特に末期に対する予防因子である可能性が示され、これは、がん予防におけるセレンに関する以前のメタアナリシスと一致していた。
・他の研究では、セレンを３年間摂取することで肝臓がんの発生を減少することが報告されている。
また、４００μg/日未満のセレン摂取は進行性慢性肝疾患と負の相関を示したが、NAFLDの有病率とは正の相関を示した。進行性慢性肝疾患では、セレン不足は肝障害によるものが大きいと思われる。
・今回の結果は、適切なセレン補給が血中セレン濃度を有意に高め、進行性慢性肝疾患の進行を抑制することを示唆するこれまでの報告と一致している。
・NAFLD患者は、対照群の平均ベースライン血中セレン濃度が至適（７０～１５０μg/L）であっても至適以下（１５０μg/L超）であっても、健常対照群よりもセレン濃度が高い（有意ではない）ことが分かった。つまり、セレンの摂取量が十分であれば、NAFLDの初期段階でも血中セレンは低下せず、むしろ上昇する可能性がある。
現在、体内セレン濃度に関するNAFLDの研究は少なく、一貫性がない。
・有機セレン化合物の中には、生体内で無機型のセレンに変化した後、抗酸化作用を持つものがある。
具体的には、亜セレン酸はフィブリノーゲンのスルフヒドリルをジスルフィドに酸化することでパラフィブリン（がん細胞の保護膜）の形成を阻害し、腫瘍-免疫認識を高め、アポトーシスを誘導することでがん細胞を排除できる可能性がある。
亜セレン酸は、ナチュラルキラー（NK）細胞を直接活性化することもできる。
・異なるステージの慢性肝疾患の予防と治療のためのセレン摂取最適量は、まだ不明。
しかしセレンの特性を考慮すると、安全な投与量（４００μg/日未満）の範囲でセレンを摂取し続けることは、重度の慢性肝疾患（肝炎、肝硬変、肝がん）の患者に有益であると思われる。