世界的に骨粗鬆症が深刻な問題になっている。
人種や性別を問わず多くの人が罹患しており、発生率は高齢者人口の増加とともに拡大している。
骨粗しょう症は、閉経、重篤な健康状態、不十分な食事、運動不足、喫煙、過度の飲酒といった生活要因など、内外の変動要因によって進行が加速される。
食事によるカルシウムの摂取と骨の健康のメカニズムは異なるようで、食事によるカルシウムと骨強度のパラメータとの間に一貫した関係は示されていない。
カルシウムの推奨摂取量を満たしている高齢者では、食事性タンパク質と食事性カルシウムとの間に骨格に対する正の相互作用効果が認められているが、カルシウム摂取量が少ない高齢者では認められていない。
ベジタリアンやビーガンはカルシウム、ビタミンD、ビタミンB12、タンパク質、およびn-3（ω-3）脂肪酸が不足しているため骨折のリスクが高いと考えられる。これらの栄養素はいずれも、骨の健康維持に不可欠な役割を果たしている。
閉経後の女性の骨粗鬆症を治療・予防するために現在推奨されているのは、エストロゲン療法と薬剤である。エストロゲン療法は、骨密度の維持・向上にも有効であるが 、生殖器系のがんのリスクが高まる。
カルシウムとビタミンDを毎日摂取すると、全骨折のリスクが15％、股関節骨折のリスクが30％減少するというメタアナリシス結果が出ている。
しかし現在行われている栄養補助食品を用いた骨粗鬆症の治療・管理だけでは、更年期の骨量減少を完全に防ぐことはできないと思われ、閉経前後の骨の健康を維持するために必要な治療期間を考慮すると、副作用の少ない、長期使用に適した実行可能な治療法を生み出すことは、臨床的に大きな価値があると考えられる。
最近の研究で、プロバイオティクスとイソフラボンがカルシウムの吸収と骨の健康に大きな影響を与えることがわかっている。
リンクのレビューでは、直近の直接的および間接的な証拠を基に、プロバイオティクスとイソフラボンの組み合わせ、および宿主のカルシウム状態と骨の健康に対する影響に焦点を当てている。
乳酸菌とビフィズス菌は、骨の健康に大きな影響を与える代表的な菌種。
イソフラボンの中でも、ダイゼイン、ゲニステイン、ゲニステインの代謝物（エクオールなど）は、骨形成を促進すると言われている。
プロバイオティクスとイソフラボンは、カルシウムの取り込み、腸内細菌叢、および骨芽細胞の活性と骨形成に関連するさまざまな代謝経路を制御することで、骨の健康を促進すると結論。
Probiotics and Isoflavones as a Promising Therapeutic for Calcium Status and Bone Health: A Narrative Review
プロバイオティクス
プロバイオティクスがもたらす健康上の利点には、骨粗鬆症の治療および予防に役立つ臨床効果が含まれる。
プロバイオティクスは腸上皮の安定性を高め、タイトジャンクションタンパク質の発現を増加させたり、抗原の移行を抑えて腸管免疫細胞の活性化を低下させたりすることで、閉経後の骨量減少に利用できる可能性がある。
Lactobacillus acidophilusは、卵巣摘出術や変形性関節症に有益な効果をもたらす有望な菌株であると思われる。この菌株は、ヒトの大腸をコロニー化する能力や抗菌作用があり、腸管感染症の治療に使用することができる。
さらに、骨の健常性を増幅させる骨保護剤としての治療効果も期待されている。卵巣摘出マウスにL.acidophilusを摂取させたところ、海綿骨と皮質骨の両方のマイクロアーキテクチャーを改善することができ、骨のミネラル密度と不均一性も増加した。
このようなL. acidophilus投与の効果は、宿主の免疫系に対する免疫調節作用によるものである。
L. acidophilusは卵巣摘出マウスにおいて、破骨細胞産生性Th17細胞を抑制し、抗破骨細胞産生性Treg細胞を促進することで、Treg-Th17細胞のバランスを歪めた。また、L. acidophilusの投与は、破骨細胞形成因子（インターロイキン6 / IL-6、インターロイキン17 / IL-17、腫瘍壊死因子アルファ / TNF-α、RANKLなど）の発現を抑制し、抗破骨細胞形成因子（インターロイキン10 / IL-10、インターフェロンガンマ / IFN-γなど）の発現を増加させる。
さらに、Lactobacillus caseiとL.acidophilusは、血清カルシウム濃度と骨髄濃度の両方を増加させた。
イソフラボン
エストロゲン欠乏は，閉経後の女性の骨量減少と骨粗鬆症の主要な原因となっている。
主なイソフラボンは、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインで、これらのイソフラボンは大豆に含まれており、ホルモン療法の代替となる可能性がある。
大豆イソフラボンの一種であるダイゼインは、消化管内の腸内細菌叢によってエクオールに代謝されるが、ダイゼインはエクオール産生女性と非産生女性のステロイド代謝において、血清テストステロン（T）およびアンドロステンジオン（AD）レベルを低下させる。エクオールは、卵巣摘出マウスにおいて、明らかに生殖器官に影響を与えることなく、骨量減少を抑制する。
また、エクオールの産生状況と腸内細菌叢との間にも関連性が認められている。
腸内細菌叢と骨の健康
調剤細菌叢が不均衡になると、代謝性疾患、炎症性疾患、免疫性疾患につながる。
さらに、腸内細菌叢の不均衡は、骨形成と破骨細胞の反応の不均衡を引き起こす。
腸内細菌叢と免疫系の両方が骨の健常性を調節することができるため、腸内細菌叢は免疫系の発達に不可欠である。
最近の研究では、腸内細菌叢が骨の健康に大きく影響することが明らかになっている。ホルモン、免疫細胞、消化器系は、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスを調節する。
具体的には、消化器系は骨のミネラル化の吸収に寄与し、インクレチンやセロトニンなど、骨細胞に信号を送る内分泌因子を産生する。
また、腸内細菌叢は、免疫系の効率的な成熟と外因性の傷害に対する細胞保護に不可欠である。
腸内細菌叢は、解剖学的に離れた場所にある生物学的効果を説明する代謝物を生成する。インドール誘導体は、腸管免疫に影響を与えると最初に報告された細菌の代謝産物の一つである。
インスリン様成長因子1（IGF-1）は、食物摂取に応じて主に肝臓で産生され、微生物や微生物産物によって制御されており、腸と骨の軸のつながりが確認された最初の代謝産物である。
成長ホルモン/インスリン様成長因子-1（GH/IGF-1）軸と腸内細菌叢のクロストークは、微生物の存在量、豊かさ、均等性、成熟度、および短鎖脂肪酸、分岐鎖アミノ酸、アンモニア、神経伝達物質などの代謝物のレベルの顕著な変化と相関している。
ヒトでの試験
プロバイオティクスとイソフラボンは、閉経後の女性の骨粗鬆症の治療と予防のにおいて、カルシウムの状態と骨の健康に好影響を及ぼす可能性が示唆されている。
Janssonら[65]は、健康な閉経後早期の女性において、3種類の細菌株の組み合わせが脊椎の急速な骨量減少をどのように防ぐかを調査した。
合計249名の参加者を、3種類の乳酸菌株（Lactobacillus paracasei DSM 13434, Lactobacillus plantarum DSM 15312, Lactobacillus plantarum DSM 15313; 1×101⁰ CFU/capsule）からなるプロバイオティクス治療を受ける群と、プラセボを1日1回、12か月間投与する群に、1対1の割合で無作為に分けた。
乳酸菌投与群で腰椎の骨密度の低下が減少したことが明らかになった。
このことから、3種類の乳酸菌を混合したプロバイオティクス治療は、閉経後の健康な女性の腰椎の骨密度低下を防ぐと結論付けられた。
Takimotoらは、閉経後の健康な日本人女性を対象にプロバイオティクスであるBacillus subtilis C-3102のBMDおよび腸内細菌叢に対する効果を検討した。
合計76名の参加者を無作為に2つのグループに振り分け、プラセボまたはC-3102胞子含有錠剤を24週間投与した。
実験の結果、C-3102はプラセボ群と比較して、股関節全体のBMDを向上させた。また、ビフィズス菌はベースラインと比較してC-3102グループで増加し、フソバクテリウムはベースラインと比較してC-3102グループで減少した。
プロバイオティクスがBMDを改善し、宿主の腸内細菌叢を調整することが示された。
イソフラボンを用いた別の臨床試験では、Lambertら[68]が、閉経後の骨減少に対する生物学的に利用可能なイソフラボンとプロバイオティクス乳酸菌の治療の有益性を検証した。この研究は、12ヶ月間のパラレルデザイン、プラセボ対照、二重盲検、無作為化対照試験であった。
カルシウム（1200mg/d）、マグネシウム（550mg/d）、カルシトリオール（25mg/d）を補給していた閉経後の骨粗鬆症女性78名に、レッドクローバーエキス（RCE）（イソフラボンアグリコン60mg/dとプロバイオティクス）またはマスキングしたプラセボ（コントロール）を投与。
その結果、エストロゲンの欠乏はBMDの減少を抑制し、骨のターンオーバーを改善し、良好なエストロゲン代謝物プロファイル（2-OH：16a-OH）を促進することが実証された。RCEを1年間にわたって1日2回服用していたこれらの女性には、エクオールの強力な刺激が認められた。
Zhangらは、更年期の中国人女性を対象にカルシウムと併用した大豆イソフラボンの骨密度に対する効果を検証した。
骨粗鬆症または骨減少症の更年期女性160名が登録され、対照群、大豆イソフラボン群、カルシウム群、カルシウムと併用した大豆イソフラボン群の4群に無作為に分けられた。
イソフラボンとカルシウムを併用した群は、対照群、イソフラボン群、カルシウム群と比較して、オステオカルシン、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、マロンジアルデヒド（MDA）の濃度を低下させ、グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH）活性、血清カルシウムおよびビタミンDの濃度を上昇させることがわかった。著者らは、イソフラボンとカルシウムを併用することで、更年期女性のBMD減少を抑制する効果と安全性が、大豆イソフラボンとカルシウムの単独投与よりも優れていると結論づけた。
・このレビューでは、プロバイオティクスとイソフラボンがカルシウムの状態と骨の健康に影響を与えるかどうかを判断するために、さまざまなデザインの研究から得られた広範な証拠を調べた。
in vitro研究から得られたカルシウム状態に関する証拠から、L. plantarum株はビタミンD受容体およびカルシウム輸送体の発現を調節し、トランスセルラー経路を調節し、L. delbrueckiiはパラセルラー経路でclaudin-2の発現を調節していることが示唆されている。
ヒトを対象とした研究では、大豆イソフラボンなどの微量栄養素は、骨から循環にカルシウムを動員することで、カルシウムのホメオスタシスに関与できる化合物である。
カルシウムの吸収は、主に小腸で傍細胞および細胞内経路を介して行われる。
これらのカルシウム輸送系は、ステロイドホルモンである1,25ジヒドロキシビタミンDと、その核内ビタミンD受容体（VDR）との相互作用に依存している。
腸内Ca2+輸送の主な制御ホルモンはカルシトリオール[1,25(OH)2D3]であり、両経路の遺伝子およびタンパク質の発現を増加させる。
投与量は、プロバイオティクスでは１０６CFUから１０１０CFUまで、イソフラボンでは１０mg/kgから４０００mg/kgまで幅がある。
今回のレビューで得られた結果から、プロバイオティクスとイソフラボンの摂取は、カルシウムの吸収と骨の健康に良い影響を与えることが確認された。
・腸内細菌叢には何百万もの細菌が存在し、食事を含む多くの環境要因によって変化する可能性がある。多くの研究から、ヒトの腸内細菌叢に含まれる細菌としてRuminococcaceae，Faecalibaculum，Lachnospiraceae，Bacteroidesのほか，細菌の系統（Actinobacteriaなど）や属（LactobacillusやBifidobacteriumなど）が明らかにされている。
プロバイオティクスは腸内の細菌叢の配置を変化させ、ミネラルの溶解性と吸収性を向上させ、免疫系の調整につなげる。
プロバイオティクスによって調節されるシステムの例としては、骨の再モデリングのプロセスが挙げられる。
全体として、in vitro、動物、およびヒトの研究から得られたエビデンスは、プロバイオティクスおよびイソフラボンが、骨の健康問題または骨粗鬆症の有望な治療法または補助療法として役立つことを一般的に示唆している。
結論
in vitroとin vivoの両方の研究から、骨の健康にプラスの影響を与えるプロバイオティクスはLactobacillusとBifidobacteriumであることが判明。
骨形成に最も影響を与えるイソフラボンは、ダイゼインとゲニステイン、およびそれらの代謝物であるエクオール。
カルシウムの取り込みにおいて、プロバイオティクスは、トランスセルラー経路またはパラセルラー経路でカルシウムを制御する。
イソフラボンは骨から循環にカルシウムを動員することで、カルシウムのホメオスタシスに関与する。
消化管では乳酸菌とビフィズス菌が腸内細菌叢の不均衡を改善し、免疫系に影響を与えて骨の健康を調整する。
イソフラボンはその代謝物を含めて、骨形成を促進することで骨密度を高める。