乳がん罹患リスクにおいて重要なエピジェネティックプロセスであるDNAメチル化。
DNAのメチル化は環境因子によって変化する。
例えば、タバコへの曝露はがん抑制遺伝子のメチル化と関連している。
アルコール摂取は葉酸を介したメチオニン合成を阻害し、メチル化プロセスを乱し、乳がんのリスクを高める可能性がある。
さらに、DNAメチル化はエストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、ヒト上皮成長因子受容体２（HER-２）など、腫瘍の進行に影響を与えるプロセスと関連する。
ERとPRは正常な乳房細胞ではほとんど発現していないが、ERα（ERα）の発現は腫瘍形成のごく初期の段階で増加することから、ERαの発現異常が乳房腫瘍の形成に寄与していると考えられている。
HER-2は様々な上皮由来の腫瘍でしばしば過剰発現し、乳癌の発生や予後に深く関わっている。
Opioid receptor mu１(OPRM１)遺伝子は、ヒトの３つのオピオイド受容体の１つであるmuオピオイド受容体(MOR)をコードしている。
内因性オピオイド系は様々な生理作用や病態生理作用に関与していると言われ、社会的苦痛や報酬系の認知処理に関与していることが報告されている。
OPRM1保有者は、社会的ストレスの悪影響に敏感であることが知られている。
OPRM1のメチル化の増加は、アルツハイマー病、オピオイドへの曝露、アルコールおよび薬物依存症などと関連している。
内因性オピオイドは腫瘍の成長を抑制し、オピオイドアンタゴニストは癌を促進することを示す研究があるが、OPRM1のメチル化と乳がんリスクとの関係はまだ報告されていない。
リンクのデータは、末梢血白血球（PBL）DNAにおけるOPRM1のメチル化、環境因子、およびそれらの組み合わせや相互作用と乳がんリスクとの関係を調査したもの。
また、環境因子が乳房腫瘍DNAのOPRM1メチル化に及ぼす影響や、腫瘍DNAおよびPBL DNAのOPRM1メチル化と臨床病理学的特徴との関係についても調べている。
新規診断群４０２名、対照群４７０名を対象にした。
症例のみの研究（３７３例）では、環境因子が腫瘍組織のOPRM1メチル化に及ぼす影響と、メチル化と臨床病理学的特徴との関係を評価した。
結果
OPRM1のハイパーメチル化と乳がんのリスクとの間には有意な関連があった。
PBLのDNAにおけるOPRM1のハイパーメチル化は、野菜、ニンニク、大豆、鶏肉、牛乳の摂取量が少ないこと、豚肉の摂取量が多いこと、スポーツをあまりしないこと、心理的ストレス指数が高いことと相まって、乳がんのリスクを有意に増加させた。
大豆の摂取量と定期的なスポーツは、腫瘍DNAにおけるOPRM1のハイパーメチル化と関連していた。
腫瘍組織におけるOPRM1の高メチル化は、エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）の陰性化と相関していた。
PBLのDNAにおけるOPRM1 hypermethylationが乳がんのリスク増加と相関していることが明らかになった。野菜、ニンニク、大豆、鶏肉、牛乳を十分に摂取し、豚肉の摂取を控え、定期的にスポーツを行い、心理社会的適応力を高める健康的な食生活を送ることはOPRM1ハイパーメチル化キャリアの乳がん予防に非常に有効であると考えられると結論。
Diet, Sports, and Psychological Stress as Modulators of Breast Cancer Risk: Focus on OPRM1 Methylation
・蓄積された研究により、環境因子が乳がんリスクに与える影響におけるDNAメチル化の重要性が示されている。今回の研究で、OPRM1のメチル化と乳がんとの間に一連の関連性が初めて明らかになった。
・PBLのDNAにおけるOPRM1のハイパーメチル化は、乳がんのリスクを高めることがわかった。
また、野菜、ニンニク、大豆、鶏肉、牛乳の摂取量が少ないこと、定期的な運動量が少ないこと、豚肉の摂取量が多いこと、心理的ストレス指数が高いことなどとOPRM1の高メチル化が組み合わさると、乳がんのリスクが有意に高まることが判明した。
また、大豆の摂取と定期的なスポーツが、腫瘍組織におけるOPRM1のメチル化を減少させることもわかった。
・いくつかの研究で心理的ストレスと乳がんリスクの関連性が指摘されている。
この研究では、心理的ストレス指数が高いと、乳がんのリスクが高まることがわかった 。
ストレスホルモンのシグナルは、活性酸素種（ROS）／活性窒素種（RNS）を産生し、DNA修復プロセスを阻害することによって、DNA損傷を誘発し、腫瘍化を促進する可能性がある。
・高い心理的ストレスとPBLのDNAにおけるOPRM1の高メチル化が組み合わさることで、乳がんリスクが強い相関関係で増加することがわかった。
心理的ストレスが内因性オピオイドレベルを著しく低下させ、内因性オピオイドの受容体への結合を阻害し、その結果、有害な事象を引き起こすと報告する研究もある。
心理的ストレスは、乳がんの発生を促進するOPRM1のハイパーメチル化やOPRM1にコードされたミューオピオイド受容体の低発現と相関している可能性がある。
・運動量の増加がIL-６のアップレギュレーションに寄与し、抗炎症性サイトカインであるIL-１αとIL-１０のレベルを高めることを報告した研究がある。IL-６はtumor necrosis factor-αの発現を抑制することがわかっている。
・定期的にスポーツを行うことで、乳がんのリスクを有意に低減できることがわかった。
スポーツの頻度が少ない（１回/週以下）こととPBL DNAのOPRM1ハイポメチル化の組み合わせは、乳がんリスクを強く増加させることがわかった。
・多くの食事要因も乳がんリスクに関連している。
野菜、ニンニク、鶏肉、牛乳の摂取は保護因子であり、豚肉の摂取が乳がんのリスク因子であることを発見した。
野菜には食物繊維が豊富に含まれており、胆道系に排泄されたエストロゲンの腸内での再吸収を減少させる可能性がある。
ニンニクには有機硫黄化合物が含まれており、そのうちのジアリルトリスルフィドはヒト乳がん細胞のER-α活性を阻害する。
牛乳にはビタミンDが豊富に含まれている。ビタミンDが乳がん細胞のIGF-Iシグナルを抑制し、アポトーシスを促進することを発見した研究がある。鶏肉の保護効果は、そのアミノ酸含有量によって説明できる。例えば、n-３系脂肪酸は、血管新生の阻害効果によって腫瘍の成長と転移を抑制する。
・豚肉の摂取は、腫瘍形成を促進する可能性が指摘されているヘム鉄、脂肪、N-グリコリルノイラミン酸を含むため、乳がんリスクを高める可能性がある。
今回の研究では、野菜、ニンニク、鶏肉、牛乳の摂取量が少なく、豚肉の摂取量が多いことと、PBLのDNAにおけるOPRM1の過メチル化の組み合わせが、乳がんのリスク増加と有意に関連することが観察された。
・ゲニステインは大豆に含まれるイソフラボンで、RTKを介したシグナル伝達経路を阻害することで細胞増殖や異常な血管新生を防ぐことができる。
・大豆たんぱく質の摂取量が多いと、乳がんリスクが有意に減少することを発見した研究がある。
中国の女性乳がん生存者５,０４２人を対象としたコホート研究では、大豆食品の摂取が死亡および再発（のリスク低下と有意に関連することがわかった。
大豆の摂取は乳がんのリスクを低下させ、大豆の摂取量の少なさとOPRM1の高メチル化の組み合わせは乳がんのリスクを高めることがわかっている。