子宮内膜症は、妊娠適齢期女性の５～１０％が罹患していると推定され、エストロゲン依存性炎症性疾患として発症し、不妊症の原因となる。
子宮内膜症の代表的な症状として、慢性骨盤痛、月経困難症、性交困難がある。
子宮内膜症の病因はまだ完全には解明されておらず、いくつかの提案されている理論もこの疾患の病態を完全に説明することはできない。
一般的に、逆行性月経の過程で子宮内膜片が腹腔内に脱出することで発生すると理論化されている一方、内分泌、免疫、炎症、血管新生などの経路の異常が関与しているとも考えられている。
月経に伴う腹痛など、子宮内膜症が誘発する痛みの診断を誤ると、子宮内膜症の診断が最大で８～１０年遅れることも少なくない。
子宮内膜症治療は薬の服薬がメインだが、薬には卵巣機能を抑制する低エストロゲン状態にする副作用があるため、子宮内膜症の女性の生殖機能を阻害しない新たな治療法の開発が非常に重要。
この点で、メラトニンは子宮内膜症の治療薬として理想的な候補となり得ると考えられている。
メラトニンは臨床試験で子宮内膜症に対する潜在的な治療効果を示している。
メラトニンは松果体から主に夜間に合成・分泌される神経内分泌ホルモンで、松果体以外の組織でも合成・分泌され、免疫反応、炎症、血管新生を局所的に制御することが明らかにされている。
リンクのレビューは、メラトニンの代謝とその生物学的効果に関連する重要な情報をまとめたもの。
このブログでは前回の子宮内膜症と酸化ストレスに関連する項目と、臨床試験の結果に絞ってまとめてみたい。
Melatonin in Endometriosis: Mechanistic Understanding and Clinical Insight
子宮内膜症におけるメラトニンの治療メカニズムの可能性
子宮内膜症モデル研究では、メラトニンは子宮内膜病変のサイズと重量を減少させることで子宮内膜症を予防・治療することが示された。
無作為化第II相二重盲検プラセボ対照臨床試験において、メラトニンが子宮内膜症の痛みを緩和することが実証された。
現在のエビデンスでは、メラトニンサプリメントは短期間の使用であれば安全であることが示唆されている。極端な量を摂取した場合でも、めまい、眠気、吐き気、頭痛などの軽い副作用しか報告されていない。
外因性メラトニンが重篤な副作用を引き起こすと指摘した研究はない。外因性メラトニンをサプリメントとして使用する場合、特に産科や不妊症などの生殖関連疾患においてその安全性が臨床研究によって証明されている。
これらの研究は、生殖器系に悪影響を及ぼすことなく、子宮内膜症の治療薬としてのメラトニンの可能性を示している。
・酸化防止
子宮内膜症患者は、活性酸素種（ROS）レベルが上昇するため、抗酸化物質が不足するとROSと抗酸化物質の間のアンバランスから有害な影響が生じる。
活性酸素の増加は、細胞障害や全身性炎症、不妊症など望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。
メラトニンはフリーラジカルスカベンジャーで抗酸化酵素の強力な刺激因子であることから、抗酸化レベルを高めることで子宮内膜症の発症を予防する治療薬としての可能性が提案されている。
動物実験では、メラトニンは子宮内膜症病変において、シクロオキシゲナーゼ２（COX-２）とマロンジアルデヒド（MDA）タンパク質レベルを低下させ、SODとカタラーゼ（CAT）を上昇させることが示されている。
別の研究では、松果体摘出後の子宮内膜症ラットモデルで脂質過酸化（LP）活性が誘導され、SODやCATなどの抗酸化物質が減少していたが、外因性メラトニンの導入により効果的に逆転した。
同様にヒト子宮内膜症モデルにおいて、メラトニンを４週間投与するとSODレベルは変化がなかったもののMDAレベルおよび子宮内膜症の組織学的スコアが有意に減少した。
別の研究ではメラトニンがSODレベルをアップレギュレートし、病理組織学的スコアを低下させる能力を実証するという同様の結果が得られた。
強力な抗酸化物質としてのメラトニンの有益な役割は、人間の生殖器系でも実証されている。メラトニンは卵胞の酸化ストレスを軽減するため、発生したフリーラジカルが卵母細胞に害を与えるのを防ぐ。
また、メラトニンは、SODやCATなどの抗酸化酵素の発現を促進することで、子宮の微小環境を改善する。
これらの知見は、メラトニンが抗酸化酵素の発現を高め、抗酸化酵素の発現を低下させることで子宮内膜症を治療する抗酸化剤として作用する可能性があることを明確に示している。
・子宮内膜症およびその他の生殖器疾患におけるメラトニンの臨床的洞察
不眠症、糖尿病、線維筋痛症、高血圧症、抗がん剤、パーキンソン病やアルツハイマー病などの老化関連疾患など、メラトニンを治療戦略として用いる臨床研究が数多く進行している。
子宮内膜症以外にも生殖器疾患において、メラトニンは様々な側面で臨床治療価値を示している。
臨床試験では、メラトニンサプリメントが子宮内膜症女性の骨盤の痛みを和らげ、睡眠の質を改善することが示されている。
また、不妊症患者の体外受精（IVF-ET）において、メラトニン投与は卵子の質を改善することがわかっている。
メラトニン３mg投与群では、コントロール群に比べ、変性した卵子の数が有意に減少しました。
卵胞内メラトニン濃度も、１mgメラトニン群ではわずかな上昇だったのに対し、３mgメラトニン群ではさらなる上昇が観察された。
メラトニンは卵胞内濃度を高めることで酸化ストレスを抑制し、卵子の質を向上させた。
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の女性において、メラトニンを投与することで月経周期を回復させることができることが確認された。
また、PCOSの女性にメラトニンを毎日補充することで妊娠率が有意に改善されている。
結論
子宮内膜症とその関連症状の治療に対するメラトニンの潜在的な治療能力が示された。
メラトニンは子宮内膜症および子宮内膜症関連症状を治療するための安全なサプリメントの候補で、抗酸化や抗炎症、ホルモンシグナル伝達経路を介した内分泌機能の調節能力、毒性の副作用がないことに起因している。
さらに、外因性メラトニンの適用が、異所性子宮内膜病変の抑制、子宮内膜症に関連する骨盤痛の緩和、子宮内膜症女性の睡眠の質の向上を説明する証拠が蓄積されている。