先週から、頭痛のご相談が増加の一途を辿っている。
原因はそれぞれ頸椎、血流制限、顎関節障害、神経の粘弾性低下・腫脹など多様。
中でも顎関節に起因する頭痛の方が非常に多く、顎関節のアプローチによって劇的にペインレベルが下がるケースが多い。
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さて、今回のブログは男性不妊症・男性の生殖機能に関する栄養学がテーマ。
古今東西、男性の生殖機能を向上させる食品に関する逸話はたくさんあるが、きちんとしたデータに裏付けられたものはいくつあるだろう？中には、たまたま調子が良かった前日に食べただけのものもあっただろうし、実際に効果があるものもあるのかもしれない。
今回ご紹介するのは、アブラナ科（Brassica L.）の植物である、Eruca sativa Mill. (ES）。
ESは、地中海沿岸地域で広く栽培されている日本でも非常にポピュラーな植物で、ポリフェノールを含む抗酸化作用を持つ化合物が比較的豊富に含まれているなど、栄養特性が高く評価されている。ポリフェノールは、心血管系疾患、癌などへの利点が認められていることでも知られる。
近年、ES抽出エキスのin vitroおよびin vivoの疾患モデルに対する生物学的効果に焦点を当てた研究が多く発表されている。
リンクのレビューは、ESの植物化学的成分、伝統的用途、薬理学的活性、および男性の生殖能に対する効果について分析したもの。
過去の研究では、ES抽出物にはポリフェノール、グルコシノレート、フラボノイド、カロテノイドなどの抗酸化作用を持つ化合物が多数含まれていることが明らかになっている。
それらの化合物の化学的・薬理学的特徴に基づいて、ESが特に男性生殖器系の機能障害に予防的特性および治療的用途の可能性があることを示している。
【結論要約】
・心血管系疾患や認知症リスク軽減に関連する幅広い抗酸化特性がESの治療効果と関連すると示唆されている。ESの作用機序の解明が進められている一方で、統一的理論はまだ研究中。
・動物モデルにおける研究では、ロケットの精子形成および男性不妊症に対する潜在的効果が維持されている。このトピックに関するヒトでの研究はまだ不足しており、男性の生殖能力を改善するロケットの効果についてはまだ解明されていない。この格差は(i) 使用される製剤の種類、(ii) 投与方法、(iii) 用量違いに起因する。
・用量依存性が観察されており、高用量では副作用につながる可能性がある。生殖障害の補完治療におけるESの適切な投与量を正確に決定するためにはさらなる研究が必要。
Emerging Role of Eruca sativa Mill. in Male Reproductive Health
Eruca sativa：
・ESの栄養供給について、質的・量的に様々なレベルで研究がなされてきた。大栄養素に関しては、ESの葉には炭水化物、食物繊維、マグネシウム、カルシウム、ナトリウムの供給源であり、種子は脂肪、リン、カルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの供給源である。
ESの葉には、カロテン、トコフェロール、ビタミンC、葉酸などのビタミン類も豊富に含まれている。
・一般に、ESはビタミンA、C、K、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンB-6（ピリドキシン）、パントテン酸の供給源で、イソチオシアネートや５-メチルチオペンチルイソチオシアネートなど窒素や硫黄を含む化合物が特に豊富である。
・ESシードオイルは９３.８%の脂肪酸からなり、そのうち６.７%は飽和脂肪酸である。詳細な組成は、エルカ酸、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸。
・ESの生物学的活性にとってより重要なのはグルコシノレート（GSL）とフラボノイドに関する葉の組成で、特に４-メチルスルフィニルブチルGLS（グルコラファニン）、４-(β-D-グルコピラノシルジスルファニル)ブチルGLS（ジグルコチオベイン）、４-ヒドロキシルグルコブラシシン、 GLS（4-ヒドロキシルグルコブラシシン）４-メルカプトブチルGLS（グルコサチビン）、４-メチルチオブチルGLS（グルコエルシン）、４-メルカプトブチルGLSダイマー、1-メトキシ-3-インドリルメチルGLS（ネオグルコブラシシン）である。
・種子と根では、主な糖脂質はDS-グルコラファニンとDS-グルコエルシンである。
５-メチルチオペンタンニトリルはESの揮発性画分に含まれる成分の一つとして観察され、ニトリル、チオシアン酸塩、イソチオシアン酸塩はグルコシノレートの分解産物と考えられている。
・ES中のグルコシノレートの推定総含有量は乾燥重量で１４.０〜２８.２μM/g。
・ESの地上部と根の粗有機抽出物中で、カンペステロール、β-シトステロール、ブラシカステロールが最も多く含まれるステロールとして浮上した。β-アミリンを主とするトリテルペンも同定されたが、濃度は低かった。クロロゲン酸、カフェ酸、フェルラ酸などのフェノール酸や、イソラムネチン、ケルセチン、ケンフェロールなどのフラボノールも報告されている。
Eruca sativaの伝統的用途、薬理学的および毒性プロファイル
・ESの利用は主に地上部を食用にするか、葉、種子、花のいずれかを香辛料として用いた。
ロケット特有の香りは、グルコシノレート（グルコエルシン、グルコラファニン、グルコシベリン、グルココクレアリン）によるものである。ESは通常、生のままサラダとして楽しまれており、現在ではピザのトッピングとして人気である。
・インドではESの種子生産が特化され、オイル抽出に利用されている。ローマ時代から媚薬効果もあるとさして人気を博しており、多くの効能が報告されている薬用植物とみなされている。
・伝統医学では、ESの葉は様々な消化器系疾患の治療薬として広く使用されており、駆風薬として使用したり、腹部の不快感を和らげたり、消を改善に使用したりされた。このような背景から、葉は収斂作用、利尿作用、消化促進作用、エモリエント作用、強壮作用、鎮痛作用、緩下作用、鎮咳作用、刺激作用、抗菌作用があるとして伝統医学に用いられている。
・アラビア諸国では、ES種子や柔らかい葉を媚薬とみなし性欲を高めるために使用することが伝統的に行われている。研究によると、広く利用されているES種子エタノール抽出物は、腎保護作用と利尿作用があることが示されている。さらに、抗高脂血症、抗高血糖、肝臓保護作用を示すことも報告されている。
・ESに関する研究の多くは、主要な薬理学的活性が抗酸化作用に依存し、炎症、癌、血小板凝集、血栓症、胃病変、アレルギーや過敏症、侵害受容など、酸化還元不均衡が病因と関連する疾患に対してくつかの改善効果があることを示唆している。
・毒性の観点では、２０２２年にES中央致死量（LD５０）の暫定的評価が行われた。ES葉のエタノール抽出物の推定LD５０値は、動物に２４時間曝露した際のアップダウン・アプローチによって評価され、３１２９.５mg/kgだった。
精子形成の制御と男性不妊の危険因子
・性腺機能は主に視床下部-下垂体-性腺（HPG）軸内のホルモン活性によって制御されている。
精巣機能の正しい発達と維持は、下垂体性腺刺激ホルモンの放出に依存している。卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）は、下垂体前葉から拍動性分泌される視床下部性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）に応答して分泌される。FSHとLHは、卵胞刺激ホルモン受容体（FSHR）と黄体形成ホルモン受容体（LHR）を通して特異的な作用を示す。両受容体はGタンパク質共役型レセプターで、それぞれ精細管内のセルトリ細胞と間質のライディッヒ細胞集団に発現している。
・LHは精子産生と成熟に不可欠なテストステロン（T）産生を促進し、第二次性徴とアナボリック機能を発達させる。一方で、FSHは精子の成熟に不可欠なセルトリ細胞の増殖と機能維持を促進する。また、FSHは生殖細胞が減数分裂期に入るまでの精子形成の初期段階をターゲットにしていることが認められ、Tと連動してセルトリ細胞内のシグナル伝達経路を誘発し、生殖細胞の成熟を促進する。これらの物質はGnRHの分泌を阻害し、HPG軸の恒常性維持に役立っている。
・精巣のステロイド生成機能の進行性低下および/または下垂体性ゴナドトロピン分泌の減少により、血清Tは４０歳以降に徐々に低下することが記録されている。男性の生殖能力は主に精子の数、質、運動性、形態などに左右され、これらの面に障害があれば男性不妊症と関連する。
最近の研究では、精子は細胞膜に多価不飽和脂肪酸が多く存在するため、特に酸化ストレスに弱いことが示されている。
・尿生殖管内の正しい酸化還元バランスは、活性酸素種（ROS）を中和するために精子と精漿の両方が持つ様々な抗酸化物質によって維持されている。これには、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ（CAT）、グルタチオンペルオキシダーゼ／レダクターゼ系などの酵素、α-トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ピルビン酸、タウリン、、アルブミンなどの化合物が含まれる。
・病的な状態における活性酸素の不均衡な過剰産生は精子機能と受精プロセス全体に深刻な影響を及ぼす。これは精子形成過程だけでなく、移動性、生存性、先体反応、精子と卵子の結合など、精子機能や構造のさまざまな側面に有害な影響を及ぼすためであり、受精率や着床率の低下につながる。生殖器における活性酸素レベルの上昇は、過度の喫煙、アルコール摂取、放射線や細菌暴露などの環境影響など、様々な生活習慣要因に起因する可能性がある。
・糖尿病などの代謝性疾患は生殖に関する問題と関連し、実際に糖尿病患者では性欲減退、インポテンス、不妊などの性的問題がしばしば観察される。また、糖尿病患者では精子パラメータの変化がしばしば観察される。糖尿病に関連した高血糖がHPG軸に及ぼす影響は幅広いと考えられている。
・精巣機能に対する酸化ストレスの病原的役割の証明として、減量、身体活動、アルコールと喫煙の中止などの生活習慣の改善が、代謝障害関連不妊症マーカーの改善に非常に効果的であることが証明されている。この点で、過剰な活性酸素を消去できるトコフェロール、カロテン、フラボノイドなどの天然抗酸化物質の摂取を改善する対策として、果物や野菜を多く含む食事のが採用されている。
男性の生殖能力に対するEruca sativaの効果： 動物実験のデータ
・動物実験から得られた多くのエビデンスは、男性生殖障害の様々な動物モデルにおいて、ES抽出物またはオイルの投与が好ましい効果を示すことを示している。２００１年にアルビノラットを動物モデルとして、ES種子油を異なる投与量で週３回、６週間経口投与した場合の泌尿生殖器毒性試験で０は、試験した最低用量の0.２５mL/kgでは、無処置の対照動物と比較してハプロイド生殖細胞集団の増殖が有意に増加したと報告されている。逆に、より高用量では精子形成低下およびDNA合成低下マーカーと関連していた。また、ES葉の水性抽出物の試験では、５週間にわたって３０および４０mg/kg体重のESエキスを亜慢性的に投与した結果、対照動物に比べTレベルが有意に増加し、同時に生存不能精子および形態異常細胞の割合が減少している。
・ESの水性抽出物に関する２０１４年の報告は、ストレプトゾトシン誘導糖尿病モデルマウスで見られた精子パラメータの変化が、ES抽出物を２５０mg/kgと５００mg/kgの用量で８週間連続投与することによって有意に改善されたことが示された。興味深いことに、精巣、精巣上体、精嚢、前立腺の重量も、未治療の糖尿病動物に比べて投与終了時に有意に増加した。
・神経毒性農薬として知られるアバメクチンに暴露した雄ラットを評価した研究では、アバメクチン曝露はHPG軸の著しいアンバランスと関連してTが著しく減少し、精巣組織が強く変化した。しかし、ESの新鮮な水懸濁液を５g/kg体重で４８時間ごとに２８日間経口投与したところ、Tレベルと精巣組織構造を部分的に回復させることができた。
・２０１６年、「ヘビースモーカー」に相当する２.５mg/kg/日のニコチンに曝露した８週齢のラットにおけるES種子油（０.２５mL/kg/日）の影響を評価した研究では、４週間の投与後、ニコチン曝露は非曝露対照と比較して体重増加を有意に減少させ、特に精巣の絶対重量と相対重量を減少させた。興味深いことに、精巣の絶対重量と相対重量の減少は血清Tの有意な低下と、平均精細管直径の減少や精細上皮高さの菲薄化など精巣組織学における深刻な変化と関連していた。
一方で、ES種子油の投与は、単独投与では人体計測と精巣の転帰に有意な影響を及ぼさなかったが、ニコチン曝露動物では前述のすべてのパラメータに有意な改善がみられた。
・ニコチンに加えて、タバコの煙は重金属などの有害物質への暴露源であることが認められている。
・カドミウムには精巣組織に対する作用が認められており、亜鉛やカドミウムなど男性の生殖腺の生理学において重要な他の金属イオンとのイオン類似性に起因するものと考えられる。
２０１６年、水道水を通じて３０mg/L濃度の塩化カドミウムを最大５６日間経口投与した成体ラットモデルで経口カドミウムが精巣ライディッヒ細胞コンパートメントに及ぼす直接的毒性が調査された。カドミウム曝露２８日目以降、HPG軸全体の有意な抑制が示され、その結果、未曝露の対照と比較して血清T、LH、FSHが有意に減少することが発見された。これらのホルモンに関するエビデンスはライディッヒ細胞数の有意な減少と関連していた。興味深いことに、ESエタノール抽出物を１日２５０mg/Kgの用量で併用投与すると、投与２８日後の血清TとLHレベルが早期に有意に回復し、その後投与５６日目にFSHレベルが上昇した。ESポリフェノールが重金属をキレートし、重金属の吸収を抑えた可能性が否定できない。
・最近の知見では、ES葉水性エキスの低用量投与による精液パラメータの改善を支える基本的なメカニズムとして、酸化ストレスの軽減が関与している可能性が示された。この研究では、ビスフェノールA（BPA）に暴露された雄ラットという生殖機能異常特異的動物モデルが用いられた。BPAはプラスチック製造に使用されるアジュバントとして知られており、内分泌かく乱物質としての役割が指摘されている。動物モデルでは、妊娠中のBPA曝露は新生児の性発達障害と関連しており、成人のBPA曝露はホルモン異常、精子形成障害、精子パラメータの変化と関連する。
４週間の１００mg/kg/日のBPA曝露は対照動物と比較して、血清Tの減少、精巣、精巣上体および前立腺の重量の著しい減少、精巣組織構造の重大な変化、ならびに精巣上体精子数、運動性および生存率の有意な減少に関連することが報告されている。また、精巣におけるマロンジアルデヒドやチオールレベルの定量化など酸化ストレス主要マーカーを評価した結果、BPA曝露は尿生殖器の活性酸素産生の有意な増加と関連していることが示された。
一方で、低用量のES水性抽出物による処理は上記の組織において最も高い活性酸素消去効果を示した。
男性不妊に対するEruca sativaの効果： ヒトモデルからのデータ
・２０１８年に発表された研究で、BPAに曝露された健康なドナーのヒト精子に対するES葉の水性エキスの直接的影響の検証では、１０μMのBPAを４時間曝露すると未曝露の対照と比較して精子の進行運動性を有意に損なうことがわかった。しかし、最低濃度のESエキス（１５.６μg/mL）で１時間前処理することで、BPAによる影響を防ぐことができた。また、ESエキスが精子ミトコンドリアに直接作用する可能性が示された。
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