環境ストレッサーへの継続的な曝露は、ヒトの適応反応を刺激する。
その反応は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸や、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAAS）系、高血圧など、感情や認知処理に関わるさまざまな神経回路の活性化によって調整される。
不安障害や気分障害を持つ患者の特定のグループでは、HPA軸の過活動が観察される。
HPA軸は神経内分泌系ストレスシステムで、高脂肪食（HFD）は、HPA軸の基礎的な制御活動に変化をもたらし、肥満、メタボリックシンドローム（MetS）の発症に対する様々な反応、ストレス、不安、快感消失、特定の行動変化に関連している。
アルドステロンは、血圧（BP）と電解質バランスの重要な調節因子で、HFDによって刺激され、その過剰は心代謝の変化と関連する。
ストレス適応のメカニズムは、グルココルチコイドホルモンによって調整されるが、その受容体の機能の変化はHPA軸の活動を変化させ、正常な脂質とグルコースのホメオスタシスを提供している。
レニン・アンジオテンシン系(RAS)は、血圧や電解質バランスの調節に影響を及ぼし、心血管の生理に基本的な役割を果たす一方で、過剰なグルココルチコイドに対する適応メカニズムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の活性化による高血圧や、RAASを介した代謝性疾患になりやすいことも指摘されている。
肥満になりやすいHFDは、HPA軸とRASの活動の適応を制限しているようだ。
HPA軸は心血管機能のホメオスタシスと、RASが重要な役割を果たすBPの調節に関与している。HPA軸とRAASは、高血圧と関連していることがよく知られているが、その根本的なメカニズムはまだ明らかになっていない。
高血圧に関連するアンジオテンシンII（Ang-II）は、マウスにおいて、海馬のミクログリアの活性化やHPA軸の過活動を介して脳の炎症を誘導し、抑うつ行動を誘発することがある。アンジオテンシンとバソプレッシンの代謝は、特定のアミノペプチダーゼ(AP)の作用に依存しており、その活性は交感神経の緊張によって影響を受ける可能性がある。
HFDは、局所および中枢RASに加え、Ang 2-10、Ang-III、Ang-IVなどのRAS要素の挙動にも影響を与える。これらの代謝物は、アンジオテンシナーゼ酵素によって制御されている。アンジオテンシナーゼは、認知機能、代謝機能、心血管機能と密接に関係していることが知られているが、食事に含まれる脂肪の種類がアンジオテンシナーゼに影響を与え、その結果、行動にも影響を及ぼすことがある。
いくつかの研究では、肥満の有無にかかわらず、飽和脂肪酸の多い食事はHPA軸の機能を変化させ、行動、ストレス、不安にさまざまな形で関与すると考えられている。
飽和脂肪酸を摂取すると、ニューロペプチドY（NPY：自律神経系で見られる神経伝達物質）に対する感受性が高まる。NPYは、中枢神経系（CNS）に対する内因性の抗不安作用で知られるペプチドである。
HPA軸の活性化を決定する基質に作用するピログルタミル-アミノペプチダーゼ（pGluAP）は、チロトロピン放出ホルモン（TRH）基質を分解する酵素として食行動の制御に関連する精神的ストレス障害に関与している。
HFDはpGluAPの生物学的機能を改変する能力がある。
もう一つの基質であるチロシル-アミノペプチダーゼ・アミノエンケファリナーゼ（TyrAP）は、神経ペプチドが鎮痛作用を発揮するために絶対的に必要である。
神経変性疾患や精神疾患における治療法として、摂取-飽食、快楽制御、中間代謝の制御が認められている。
しかしHPA軸に関しては、食事の脂肪酸タイプがRAS経路の調節機構に及ぼす機序や、ストレス経路としての意味合いはまだ完全には明らかになっていない。
下のリンクの研究は、HFD誘発長期ストレスの条件下で飽和脂肪（SAFA）と一価不飽和（MUFA）を多く含む食餌がHPA軸の活性化に及ぼす影響、特にRASの古典的／非古典的な恒常性制御AP（アクチベータータンパク質）とストレスおよびエネルギー代謝に関連するAPとの関係について調べることを目的としたもの。
方法
アミノペプチダーゼの協調反応の可能性を解析するために、一価不飽和脂肪酸（標準食（S食）にバージンオリーブオイルを20％添加したもの：VOO食）または飽和脂肪酸（S食にバターを20％添加し、コレステロールを0.1％添加したもの：Bch食）を強化した飼料を与えた成体雄ラットの視床下部、下垂体、副腎のアミノペプチダーゼ活性を同時に測定した。
結果
視床下部ではいずれの実験食でも違いは見られなかった。
下垂体では、Bch食は、S食およびVOO食に対して、特定のアンジオテンシナーゼ活性（アラニル-、アルギニル-、シスチニル-アミノペプチダーゼ）を増加させることにより、レニン・アンジオテンシン系（RAS）を刺激した。
Bch飼料ではDPP-IV活性が上昇し、VOO飼料ではTyrAP活性が低下した。
これらはいずれもストレスや摂食行動に重要な役割を果たしていると考えられる。
副腎ではどちらのHFDでもアンジオテンシナーゼ・アスパルチルアミノペプチダーゼが増加していた。
各組織におけるアンジオテンシナーゼ活性の相互関係は、食事の種類によって異なっていた。また、アンジオテンシナーゼと、ストレスや食行動を制御するアミノペプチダーゼとの間に相関関係が認められた。
食事に含まれる脂質がHPA軸のペプチド活性に影響を与え、それがRAS、ストレス、摂食行動の変化に関係している可能性が示唆されたと結論。
The Type of Fat in the Diet Influences Regulatory Aminopeptidases of the Renin-Angiotensin System and Stress in the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis in Adult Wistar Rats
・SAFA過多な食事に慢性的にさらされると、HPA軸の過剰活性化によるストレスを誘発するストレッサーとして作用し、RASの優位な増加や高血圧と関連する。
・Bch食を投与すると下垂体前葉の非古典的なRAS反応が活性化され、S食やVOO食と比較して、AlaAP（sol/mb）、ArgAP（mb）、CysAP（sol）が活性化された。この中枢メカニズムにより、腎臓のアンジオテンシナーゼ活性の変化とともに、収縮期血圧（SBP）の上昇を説明することができ、Bch食ではS食およびVOO食に比べて腎髄質のGluAP（sol）およびCysAP（sol）活性が非常に高くなった。
・このの研究では、MUFA（オリーブオイルやイベリアン・ラード）やSAFA（ココナッツ）の比率が高い飼料を与えた動物の前頭葉皮質では、CysAP活性は有意ではなく、AlaAP活性は高かった。しかし、MUFA/PUFAの比率が同程度でSAFAの比率が低い飼料（魚油やゴマ油）では、AlaAP活性は低い値を示した。
・マウスを用いた最近の研究では、エクストラバージンオリーブオイル（EVOO）を摂取すると、視床下部のAng-II、Ang-III、Ang-IVの濃度が低下し、視床下部のGluAPの活性や遺伝子発現の変化は見られなかった。
バターを含む食事は、視床下部においてGluAPの遺伝子発現を増加させ、その活性を低下させる。
・副腎では、AspAP (sol) 活性の高い反応が両方のHFDでのみ観察された。 RAS軸はBPを調節してエネルギー代謝に作用するが、HFDが副腎のアンジオテンシナーゼに与える影響はまだ不明である。
・食事中の過剰な脂質はHPA軸の機能を変化させ不安様行動を促進するが、これらの変化が高体重に基づくものなのか、食事中のある種の脂肪酸に特異的なものなのかは完全には明らかになっていない。
HFDを長期間大量に摂取すると、レプチン抵抗性が生じ、HPA-ノレピネフリンストレス軸の中枢フィードバックループに顕著な神経内分泌障害が生じるという証拠がある。
長期にわたるSAFA食の摂取は、体重を増加させることなく、コルチゾールレベルを上昇させ、HPA軸の中枢フィードバックプロセスを調節するが、不安様行動には影響を与えない。このことは、HFDの長期摂食による不安作用は、より顕著な代謝機能障害に依存している可能性を示唆している。
・本研究では、HPA軸におけるストレスや行動に関連するRASおよび代謝の調節に関連するAPsの活性を通してこれらの側面に焦点を当てた。
DPP-IVはインクレチンホルモンを不活性化するだけでなく、多くのケモカインや神経ペプチドの分解を仲介する。
DPP-IV活性の増加は、成人のメタボリック疾患におけるHFD誘発性の肥満、うつ病、認知機能障害の有病率とも関連している。
HFDは視床下部ニューロンにおけるDPP-IV基質（NPY）の調節を誘導するが、この研究結果では、視床下部におけるDPP-IV活性の変化は認められなかったが、Bch食では下垂体において高いDPP-IV活性が認められた。
マウスのうつ病に関する最近の研究では、HFDの影響で視床下部と下垂体におけるNPYの発現が減少した結果、行動が長くなり、一方で、血漿中のNPYとDPP-IV活性のレベルが上昇したことが示されている。
・HFDは、BP、心拍数(HR)の増加、ストレス後の心血管系の回復の遅れとともに、ストレスに対する交感神経反応における副腎髄質でのカテコールアミンおよびNPYの生合成に影響を与える。
さらに、HFDは視床下部のAng-II受容体タイプ1（AT1）のタンパク質発現を増加させ、副腎髄質のチロシン水酸化酵素とNPYのレベルも増加させる。
HFDで副腎におけるDPP-IVおよびTyrAP活性は認められなかったが、下垂体ではBch食でDPP-IV活性の増加が認められ、下垂体の可溶性画分ではVOO食よりもBch食の方がTyrAP活性が高いことがわかった。
・Bch食では、下垂体と副腎のTyrAP活性が有意ではない程度に増加した。
ストレスは、脳のTyrAPの活性化を誘導し、バージンオリーブオイルを含む食事は、腎髄質の可溶性および膜結合画分のTyrAP活性を低下させることができる。
・HPA軸のバランスが崩れると、視床下部-下垂体-甲状腺（HPT）軸の障害を伴うが、この2つの軸はどちらも中枢神経障害と関連することが多い。
結論
本研究では、RASおよびストレス成分を制御する中枢および局所APへの食物性脂肪の関与が示唆された。
アンジオテンシナーゼ活性が最も関与しているのは下垂体で、Bch食によるRAS経路の活性化を示している。
しかし、VOO食はBch食の結果に反して、有意に低い値を示している。
副腎では、可溶性画分のみAspAP活性の上昇が認められ、Ang-IからAng 2-10への変換が亢進していることが示唆された。
下垂体では、ストレス行動に関与する活性にも変化が見られ、Bch食ではDPP-IV活性の増加とバイオマーカーPIPの増加が示唆された。
一方、下垂体のTyrAP（sol）活性は、VOO食ではBch食に比べて低い値を示し、アンジオテンシナーゼ活性の低下を反映して交感神経活動が低下していることが示唆された。