パンデミックによって肥満とメタボリックシンドロームの有病率はさらに高くなることが予想される。
肥満とメタボリックシンドロームの患者は、最終的にインスリン抵抗性とII型糖尿病を発症する可能性が高い。
糖尿病患者の半数以上に心肥大と拡張機能障害を特徴とする心機能障害が見られ、総称して糖尿病性心筋症と呼ばれている。肥満やメタボリックシンドロームの患者の心臓では、酸化ストレスやミトコンドリア機能障害が増加していることが多く、これが糖尿病性心筋症を進行させる大きな要因となっている。
ご紹介するデータは、ケトジェニック食によるケトン体が糖尿病性心筋症の予防に有効性かもしれないとするもの。
β-Hydroxybutyrate, a Ketone Body, Potentiates the Antioxidant Defense via Thioredoxin 1 Upregulation in Cardiomyocytes
ケトジェニック食
C57BL/6マウス（11週齢）にコントロール食またはケトジェニック食を5日間与えた。コントロール食はタンパク質10％，炭水化物80％，脂肪10％で，ケトジェニック食はタンパク質10％，脂肪90％であった。
・ケトン体は肝臓で脂肪酸から産生され、長時間の運動や飢餓状態、あるいは低炭水化物の存在下でグルコースレベルが低くなると末梢組織へのエネルギー運搬体として作用する。また、I型糖尿病のようにインスリンが不足し、体内の細胞が血糖を利用できなくなった場合にも産生される。ケトン体が過剰に生成されると血糖値を下げる治療を受けている糖尿病患者は生命を脅かすケトアシドーシスに陥るが、β-ヒドロキシ酪酸（βHB）を含む適度なレベルのケトン体は、心臓において適応的または有益な役割を果たしていることを示唆する証拠が増えている。
・ケトン体は脂肪酸の酸化が低下した心臓の代替燃料として機能する。ケトン体はエネルギー産生だけでなく、細胞内のシグナル伝達機構に影響を与えることによって心臓保護作用を促進する点である。例えば、βHBはクラスIのヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害する。また、ケトン体はカタラーゼやスーパーオキシドディスムターゼなどの抗酸化酵素の発現を増加させる。
・哺乳類の主要なケトン体であるβHBは、チオレドキシン1(Trx1)の誘導を介して心筋細胞に酸化ストレスに対する抵抗性を与えることがわかった。βHBはHDAC1の阻害やTrx1の分解抑制を介して、Trx1を自律的にアップレギュレートする。チオレドキシン1(Trx1)は主要な抗酸化物質であり、糖尿病性心筋症の発症時に心臓を保護するために適応的に作用する。
・哺乳類の主要なケトン体であるβ-ヒドロキシ酪酸（βHB）は、ストレス下にある心筋細胞の代替エネルギー源として作用するが、さらにストレスから心臓を守るメカニズムにも関与していると考えられる。βHBは、初代培養心筋細胞のTrx1を用量および時間依存的に増加させ、ケトジェニック食は心臓のTrx1を増加させた。
・βHBはH2O2による心筋細胞の死を防ぎ、その効果はTrx1をノックダウンした場合は消失した。また、βHBはTrx1の標的として知られるmTORとAMPKのH2O2による阻害をTrx1依存的に緩和したことから、βHBがTrx1の機能を増強していることが示唆された。
・βHBはHDAC1の天然の阻害剤であり、HDAC1をノックダウンすると心筋細胞のTrx1が増加することが明らかになっており、βHBがHDACを阻害することでTrx1を増加させる可能性が示唆されています。また、βHBはTrx1のアセチル化を誘導しTrx1の分解を抑制したことから、βHBによるHDAC1の阻害が、タンパク質のアセチル化を通じてTrx1を安定化させている可能性が示唆されました。
・以上の結果から、βHBはHDAC1を阻害しTrx1のアセチル化を促進して安定化させることで心筋細胞の抗酸化防御を強化することが示唆された。糖尿病患者の心臓では、ケトン体の適度な増加がrx1のアップレギュレーションを介して心臓を保護していると考えられる。
・チオレドキシン1（Trx1）は、進化的に保存された抗酸化物質で、Trx1依存性のペルオキシダーゼであるペルオキシレドキシン（Prdxs）の還元を通じて間接的にH2O2を消去する。
・心筋細胞におけるTrx1の主な直接標的はmTORとAMPKで、TORとAMPKの酸化したシステイン残基をチオールジスルフィド交換反応によって直接還元し、それによってストレス条件下でもキナーゼ活性を維持する。Trx1を介したmTORの正常化は、酸化ストレスによるミトコンドリア遺伝子のダウンレギュレーションを緩和し、糖尿病条件下での心臓の保護につながると考えられる。
・カロリー制限や空腹時にはケトン体の合成が促進され、これがカロリー制限による寿命延長などの有益な効果をもたらしている可能性がある。ケトジェニックダイエットと全身のTrx1の過剰発現は、マウスの最大寿命に影響を与えることなく、中年期の死亡率を低下させることが示されている。