チーズが体に良いことは知っているが何がどう良いのか？を具体的に説明できる人は少ない。
今回のブログでは、チーズの栄養価、健康上のメリット、機能性を深掘りしてみよう。
「生物活性ペプチド」は身体に様々な好影響をもたらすタンパク質の特異的断片で、５から３０個のアミノ酸配列で構成されており、その一部は消化器系におけるペプチダーゼの消化作用に抵抗性があるため吸収されて血流に入ることができる。
ペプチドは心血管系（抗血栓作用、降圧作用）、免疫系（抗炎症作用、抗酸化作用、抗菌作用）、内分泌系（抗肥満作用、食欲抑制作用、グルコース、インスリン、コレステロール、中性脂肪に関連する効果）、神経系に利益をもたらすなど、人間の健康を促進して慢性疾患を予防する多くの生理活性がある。
乳製品は容易に入手できるタンパク質と生理活性ペプチドの供給源であり、中でもチーズは生理活性ペプチドの良い供給源である。
また、世界中で広く消費されているチーズは、起源、原料、製造方法、最終組成および健康的利点の面で非常に多様である。
リンクのレビューは、ペプチドに起因するいくつかの種類のチーズの生物活性を紹介したもの。
様々な種類のチーズがもつ生理活性ペプチドとその利点について理解するのに役立つだろう。
An Overview of the Occurrence of Bioactive Peptides in Different Types of Cheeses
生理活性ペプチド供給源としてのチーズ
・チーズは８０００年前に、イラクのチグリス川とユーフラテス川に挟まれた肥沃な三日月地帯で動植物の家畜化とともに起こった、いわゆる農業革命の時代に誕生したと考えられている。
・チーズは、タンパク質、脂質、炭水化物、ミネラル塩、カルシウム、リン、ビタミンからなる最も栄養価の高い食品のひとつ。チーズの原料は主に牛乳で、主なタンパク質組成はカゼインで牛乳に含まれる全タンパク質の約８０％を占める。カゼインはアルファカゼイン（４８～５０％）、ベータカゼイン（３３～３６％）、カッパカゼイン（１３～１５％）、オメガカゼイン（２％）の４つのサブグループに分けられる。残りの２０％は、乳清タンパク質、脂肪球由来タンパク質、成長因子、酵素で構成されている。
・現在までに牛乳カゼイン系全体に特定の生理学的特性は提案されていないが、いくつかの研究で牛乳カゼインは体内における有益な生理学的反応に影響を与える生理活性ペプチドの良い供給源であることが実証されている。
・各チーズ品種の特徴的な風味を形成する化合物を産生するチーズの熟成過程は、初期および非初期乳酸菌が産生する酵素とともに作用して生理活性ペプチドの形成と放出を促進する可能性がある。このプロセスにはタンパク質分解、脂肪分解、解糖プロセスなど多くの生化学的経路が含まれる。多くの乳製品培養物はタンパク質分解性が高く、熟成した乳製品には生物活性ペプチドが蓄積される。
・生理活性ペプチドの存在は、２週間熟成させたモッツァレラチーズと、２年以上熟成させたパルミジャーノ・レッジャーノ・チーズとチェダー・チーズで実証されている。ブラジルの伝統的なチーズであるカナストラチーズとコアリョ、トルコの山羊トゥルムチーズにも、高い生物活性ペプチドの存在が観察されている。
チーズに含まれるペプチドの生物学的活性の影響
抗高血圧
・動脈性高血圧症（AH）は、非感染性慢性疾患（NCD）で、遺伝的、環境的、社会的要因に依存し、持続的な血圧上昇を特徴とする。主な降圧薬であるレニン-アンジオテンシン系は、血圧低下、ナトリウム欠乏、形質量の減少などに応じて、レニン（約３５０個のアミノ酸からなるプロテイナーゼで、腎臓の次糸球体細胞で合成・貯蔵される）がアンジオテンシノーゲン（分子量約６０kDaの糖ペプチド）に作用して活性化され、そのN末端部分から１０個のアミノ酸からなるペプチド（アンジオテンシンI）を放出する。アンジオテンシンIが形成された直後、そのカルボキシル末端から２つのアミノ酸（His-Leu）が切断され、強力な血管収縮物質であるオクタペプチド、アンジオテンシンIIが形成される。この反応はアンジオテンシン変換酵素（ACE）によって触媒され、ほとんどが肺で起こる。ある種のチーズの降圧作用は、ACEを阻害する３種類のペプチドの作用によって起こる。ACE阻害ペプチドには乳清タンパク質由来のものはラクトキニン、カゼイン由来のカソキニンがあり、これらのペプチドは一般にアラニン、バリン、プロリンを含み、これらのアミノ酸がこの降圧作用に不可欠な役割を果たしていることを示唆している。
・ACE阻害ペプチドは、クレセンツァやゴルゴンゾーラのようなイタリアのチーズから単離されている。高収縮期血圧ラットにペプチドを経口投与した実験では、ゴーダ、ブルー、エダム、ハバルティといった他の種類のチーズでも阻害活性が証明され、胃内挿管６時間後に血圧が低下した。
・３ヶ月熟成させたゴーダチーズは熟成期間の短い同じチーズと比較して、ACE阻害作用が最大であることが報告された。３ヶ月以上熟成させたサンプルはACE活性の減少を示したことから、生理活性ペプチド濃度はチーズの熟成とともに増加するが、タンパク質分解の激化とともに減少し始めることが示唆された。また、６０日以上熟成させ、異なるβ-カゼイン濃度で構成されたゴーダはβ-カゼインの含有量に関係なく強いACE阻害作用を示している。
・羊乳を原料とするマンチェゴチーズのACE阻害活性は熟成期間を通して変動し、最初の４ヶ月は減少、その後８ヶ月で最大活性まで上昇した後、熟成１２ヶ月で減少した。
・抗高血圧作用を持つペプチドは、ロックフォール、フェタ、ペコリーノトスカーノチーズ（熟成期間６０日、１８０日、２７０日）といったブラジル南部で生産される羊の生乳で作られたチーズや、ペコリーノ・サルド（熟成期間８０日、１２０日、１６０日）、セリラーノ（熟成期間９０日、１２０日）といったウルグアイのチーズからも検出された。
・抗高血圧ペプチドIle-Pro-ProおよびVal-Pro-Proは、スイスチーズ（アッペンツェラー、ティルジット、テット・ド・モワンヌ、ヴァシュラン・フリブール、ヴァシュラン・フリブール、グリュイエールチーズ、ベルナー アルプケーゼ）から発見され、熟成過程で増加し、４～７ヶ月後には１００mg/kgに達した。
・６種類のチーズ（カリッシュ、フェタタイプ、ドモワティ、RAS、ゴーダ、エダム）で降圧ペプチドが発見された。
抗菌活性
・３１００種を超える抗菌ペプチドが様々な天然資源から同定されており、これらのペプチドの微生物に対する作用機序はそれぞれ異なる。いくつかの抗菌ペプチドは食品から単離されているが、抗菌活性を持つペプチドのほとんどは乳タンパク質由来である。αs1-カゼイン、αs2-カゼイン、β-カゼイン、κカゼイン由来の抗菌性活性、α-ラクトアルブミン、β-ラクトグロブリン由来の抗菌活性を有するペプチドが存在する。
・ブラジル産のコールホチーズとカナストラチーズに抗菌活性が認められた。コールホチーズは分子量８００～３５００Daのペプチドで構成されていることが判明。
最近の研究では、熟成期間の異なるコアリョ・チーズに含まれる生理活性ペプチドの抗菌活性、抗酸化活性、抗高血圧活性が観察され、熟成過程でこれらの能力が高まり、熟成６０日で観察された活性は低下した。
・９日、２３日、３０日間熟成させたカナスタチーズから、大腸菌に対する抗菌活性を有するαs1-カゼインおよびβ-カゼイン由来ペプチドが検出された。また、モッツァレラチーズ、イタリコチーズ、クレッシェンツァチーズ、ゴルゴンゾーラチーズからも抗菌ペプチドが分離され、乳製品の有機的特性を損なう原因微生物であるシュードモナス・フルオレッセンスのエンドペプチダーゼに対して特異的阻害作用を示した。
酸化防止作用
・酸化プロセスは生物の老化を引き起こす主因である。フリーラジカルは内因性の抗酸化メカニズムによって中和、また食事から摂取する抗酸化物質によって中和される。フリーラジカルは過剰になると “酸化ストレス “を促進し、DNA分子、RNA、タンパク質、その他の酸化しやすい物質と好ましくない反応を起こす。フリーラジカルは老化を促進し、がん、動脈硬化、関節リウマチなどの変性疾患を引き起こす。フリーラジカルの蓄積はミトコンドリア呼吸、アラキドン酸代謝、酵素系活性化-阻害における欠陥、あるいは公害、喫煙、アルコール摂取、栄養不足などの外因性要因によって引き起こされる。
・牛乳とその誘導体もいくつかのメカニズムを通じて酸化に対する防御に有益であることが示されている。ペプチドの抗酸化能は、存在するいくつかのアミノ酸の作用機序に関連している。ペプチドは一般に５から３０のアミノ酸残基を含み、チロシン（Tyr）、トリプトファン（Trp）、メチオニン（Met）、リジン（Lys）、システイン（Cys）、ヒスチジンが抗酸化活性に関係するアミノ酸。
・腸関門を通過できる牛乳由来ペプチドが、Keap1-Nrf2シグナル伝達経路の活性化を通じて抗酸化活性を発揮することがわかった。Sod1、Trx1、TrxR1抗酸化酵素をコードする遺伝子の発現を促進してそれぞれの産生を増加させる。さらにαs1およびαs2-カゼインとβ-カゼインは、カゼインホスホペプチド（CPP）の優れた供給源となる。CPPは、鉄イオンに対して抗酸化活性を示すペプチドで、水性および脂質エマルジョン系において直接フリーラジカルを捕捉・消去する。
・チェダーチーズ、コアルホチーズ、ケソ・フレスコチーズ、パルミジャーノ・レッジャーノ・チーズ、カッテージチーズ、カリッシュチーズ、フェタタイプチーズ、ドミアティチーズ、ラスチーズ、ゴーダチーズ、エダムチーズ、羊生乳フェタチーズ、ペコリーノ・トスカーノチーズ、ロックフォールチーズ、ペコリーノ・サルドチーズ、セリリャーノ・チーズなど、いくつかのチーズのペプチドの抗酸化活性が実証されている。
・山羊乳ホエイおよびカゼインに含まれるペプシンの作用による抗酸化ペプチドの放出が確認された。
・様々な種類のチーズから得られた可溶性ペプチドの生物学的および試験管内消化の可能性を研究では、牛およびバッファローのコアロチーズ、ゴルゴンゾーラ、モッツァレラ、チェダー、リコッタは試験管内消化の前後で抗酸化活性を持つことを発見。
・抗酸化活性はチーズ製造に使用されるレンネットの種類によって変化する。動物性レンネットから作られたチーズは微生物性レンネットと比較して、試験管内での抗酸化活性が低いことがわかっている。
免疫調節作用
・生物活性ペプチドの中にはヒト免疫系を強化する能力を持つものがある。これらのペプチドの調節機能は侵入者に対する免疫細胞（Tリンパ球とBリンパ球）の反応を高めるものから、自己免疫疾患や炎症性サイトカイン産生を調節するものまで多岐にわたる。
・チーズ由来ペプチドが行うもう一つの作用は免疫調節活性で、ある研究ではβ-カゼイン由来ペプチドはマクロファージによる貪食を刺激する。β-カゼイン由来ペプチドのC末端部分は、in vitro実験においてマウスリンパ球増殖をブーストさせている。この性質は、コンテとグラナ・パダーノチーズの熟成中に形成される分子で観察されている。免疫調節活性を持つペプチドはパルミジャーノ・レッジャーノ、中国のルシャンとナイシャ、山羊トゥルム・チーズ、エダム、ゴーダ、カリッシュ、ラスでも確認されている。
亜鉛との結合
・チーズ由来ペプチドで確認されている生物活性作用の一つに亜鉛と結合能がある。α1、α2カゼインおよびß-カゼインのリン酸化ペプチドは腸内pHにおいてカルシウム、鉄、亜鉛などのミネラルと可溶性の複合体を形成し、それらの生物学的利用能を調節する。ミネラルのキャリアーとして働くペプチドはカゼインホスホペプチド（CPP）として知られており、乳製品の酵素消化や加工中に「in vitro」または「in vivo」で放出される。
・コールホチーズのペプチドがかなりの亜鉛結合活性を示すことがわかっている。亜鉛はいくつかの酵素の機能に重要な役割を果たし、細胞分裂、遺伝子発現、細胞の成長や発達などの生理的過程、遺伝子転写に関与する。
その他の有益な効果
・６種類の市販チーズ抽出物（モンタニャール、ポン・ルベック、ブリー、カマンベール、ダナブリュー、ブルー）が、HL-６０細胞（白血病細胞株）において強い増殖抑制活性を示し、DNA断片化を誘導した。長期熟成ブルーチーズは、HL-６０細胞において細胞増殖の有意な抑制、アポトーシスの誘導、DNA損傷、核の形態変化を引き起こした。
・水牛と牛の乳から作られたチェダーチーズからのペプチドの水性抽出物も熟成の４ヶ月目と５ヶ月目に採取された抽出物が用量依存的に異なるがん細胞株（結腸がんと肺がん）の生存率を低下させることが確認された。
・β-カゼイン由来のβ-カソモルフィンは、最も研究されているオピオイド受容体リガンドで、ブリー、ゴーダ、ゴルゴンゾーラ、ヤギのチーズ、タレッジョ、フォンティーナ、チェダー、グラナ・パダーノ、パルメジャーノ・レッジャーノ、クレシェンツァなどはβ-カソモルフィンを持つ。
・αs1-カゼインペプチドのin vivoでの収縮期血圧に対する作用は、オピオイド受容体との相互作用によって媒介され、カゼイン加水分解物の降圧活性は他のメカニズムが寄与している可能性もあるが、オピオイド受容体との相互作用に起因する可能性が非常に高い」ことが明らかになった。
・ゴーダチーズに含まれるα-カゼイン由来多機能フラグメントYPFPGPI (６０-６６)が同定され、抗糖尿病（DPP-IV阻害剤）、抗酸化剤、オピオイド、免疫調節剤、抗がん剤、抗不安作用を発揮する。
・フェタチーズはß-ラクトグロブリンのHIRLフラグメント（１４６-１４９）を示し、単独で抗不安作用を示した。
・１２ヶ月熟成させたパルミジャーノ・レッジャーノからも、多機能生理活性ペプチドが同定され、そのうち１つが抗不安作用を示した。
まとめ
チーズは生物活性ペプチドを放出するための優れたマトリックスとなる。
乳酸菌は降圧作用、抗菌作用、抗酸化作用、抗発がん作用、オピオイド作用、抗不安作用、亜鉛結合活性を有する乳タンパク質由来ペプチドを産生する。
人体に好影響をもたらすチーズ最低摂取量を決定することが課題として残る。