乳がんは女性で最も一般的な癌で、リスク因子にはBRCA１およびBRCA２などの遺伝子変異、早期初経、遅い閉経、ホルモン補充療法によるエストロゲンへの長期曝露、アルコール摂取、運動不足、肥満、果物や野菜の少ない食事、未産、高齢出産、母乳育児のの欠如などの生殖因子、および電離放射線や内分泌攪乱化学物質への環境曝露などがある。
一般的に乳癌は、ホルモン受容体陽性（HR+）、HER２陽性（HER２+）、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）の3つのサブタイプに分類される。
TNBCの治療は困難で、特に標的療法が利用できないことから高用量化学療法で治療される。その結果、患者はしばしば薬剤耐性で転移しやすいがんの高再発率を経験する。
上記のリスク因子に含まれている果物や野菜の少ない食事は、強力な抗酸化物質であり、多くの抗癌特性を有するポリフェノールの欠乏を招く。
複数の研究で、食事性ポリフェノールが乳がんにおける腫瘍の成長と転移を阻害する可能性を示唆しており注目が集まっている。
しかし一方で、忍容性が高く、従来の癌治療と比較して副作用が小さく、多くの標準的化学療法の毒性からの保護効果があり、化学療法の有効性を高めることさえできるにもかかわらずTNBCにおけるポリフェノールの有効性は広く一般に理解されていない。
リンクのデータは、一般的に研究されている２つの乳癌細胞株、MCF-７（HR+）およびMDA-MB-２３１（トリプルネガティブ）の代謝に対するレスベラトロールの効果の全体像を捉えることを目的に、非標的メタボロミクスアプローチを使用したもの。
乳癌細胞の代謝に対するレスベラトロールの影響を包括的に理解し、このポリフェノールの主要代謝標的を特定することを目指している。
【結果】MetaboAnalystにおける経路解析により、レスベラトロール処理によって影響を受ける有意な代謝経路が特定され、特にステロイド、脂肪酸、アミノ酸、ヌクレオチド代謝に関与する経路が顕著だった。
アシルカルニチンがレスベラトロールの主要標的であることが明らかになり、長鎖アシルカルニチンは、１００µM処理細胞をビヒクル処理細胞と比較した場合、MCF-７細胞で２〜５倍、MDA-MB-２３１細胞で５〜１３倍の増加を示した。特に１０ µM未満の用量では逆の効果が見られ、レスベラトロールが用量レベルの増加に伴い抗酸化作用から酸化促進作用に切り替わることによる二相性効果を示唆した。
【結論】
この研究は、アシルカルニチンがTNBCおよびHR+乳癌細胞の両方において用量依存的にレスベラトロールの中心的な代謝標的として機能することを明らかにした最初の研究。
レスベラトロールがMCF-７およびMDA-MB-２３１細胞のメタボロームを有意に変化させ、特にカルニチン系に顕著な影響を与えることが示された。カルニチン系は癌細胞の代謝適応性の中心的な調節因子および決定因子として広く認識されている。この結果は、レスベラトロールが乳癌細胞において用量依存的にミトコンドリア代謝のリプログラミングを誘導することを示唆している。
・メタボロミクスアプローチは、レスベラトロールによる乳癌細胞処理がメタボロームに有意な影響を与えたことを示した。特にMCF-７およびMDA-MB-２３１細胞における代謝産物の多変量解析は、低用量、中用量、高用量のレスベラトロールがすべて、ビヒクル対照と比較してMCF-７およびMDA-MB-２３１細胞のメタボロームに有意な影響を与えたことを強調している。
・MCF-7細胞のレスベラトロール処理後に最も有意に影響を受けた経路は、胆汁酸生合成、カルニチンシャトル、尿素サイクル/アミノ基代謝、アスパラギン酸およびアスパラギン代謝、エイコサペンタエン酸（EPA）から形成される抗炎症性代謝産物。MCF-７およびMDA-MB-２３１細胞の両細胞株において、レスベラトロール処理濃度が増加するにつれて、オクタデカノイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ヘキサデカノイルカルニチン、オレオイルカルニチンなどの長鎖アシルカルニチンが増加し、ブテニルカルニチン、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチンなどの短鎖/中鎖アシルカルニチンが減少した。
・１〜１０ µMの範囲のレスベラトロール濃度でメタボロームに二相性効果が見られた。MCF-７細胞のアシルカルニチンは１ µM用量で減少し、１０ µM用量でベースラインに戻り、１００ µM用量で有意に増加した。カルニチン系は癌細胞の代謝可塑性の主要因子として認識されており、癌細胞が内部および外部のストレス要因に応答して生体エネルギー需要を調整することを可能にする。
・レスベラトロールは、健康なマウスを用いた実験では脂肪酸動員を活性化し、脂肪酸合成を阻害することが示されており、SIRT1の活性化を通じてミトコンドリア生合成を増加させることが知られている。乳癌治療に焦点を当てた研究では、レスベラトロール処理が脂肪酸シンターゼをダウンレギュレーションし、最終的にHER 2陽性乳癌の細胞死につながることが判明した。
・カルニチン系を標的とすることはレスベラトロールの抗癌効果の主要メカニズムの可能性があり、エネルギーストレスを誘導する他の薬剤とレスベラトロールを組み合わせる根拠を提供する可能性もある。クルクミン、ゲニステイン、タンニン酸などの他の食事性植物化学物質も同様の方法でアシルカルニチンプロファイルに影響を与えることが観察されており、これらの薬剤を組み合わせて治療効果を向上させる可能性を示唆している。
・脂肪酸およびアシルカルニチン代謝に大きな欠陥を示す乳癌腫瘍を有する患者が、レスベラトロール治療により効果的に乳がん治療に反応する可能性があることから、このようなアプローチは標的乳癌治療の新たな道を開くだけでなく、個別化された治療戦略の開発における代謝プロファイルの重要性を強調している。
・レスベラトロールが豊富な食事はミトコンドリア機能不全が顕著な、腫瘍を有する患者に有益である可能性がある。地中海食は、赤ワイン、ブドウ、ベリーなどのレスベラトロールが豊富な食事の代表例である。
レスベラトロールなど植物由来化合物の効果をさらにブーストする方法があるので、興味がある方は当院にお越しの際にご質問ください。
また、レスベラトロールと組み合わせることで乳がん治療に有益な（ケモセラピーの毒性を抑えるなど）他の栄養素に関するデータも溜まっています。
お気軽にご質問ください。
