近年、アメリカでは自閉症スペクトラム障害（ASD）有病率が劇的に上昇しているという。
１９８０年以前は、自閉症と診断された子どもは１０００人あたり０.３人未満だったのが、２０２０年には１０００人あたり２７.６人となっている。
男児の自閉症有病率は女児の約４倍で、最近の研究では２０２０年に８歳以上の米国男児の約２３人に１人がASDと診断されたと推定されている。
子宮内環境に影響を与える食事、環境、重金属、有機リン系殺虫剤、その他の環境毒素への出生前の早期曝露を含む非遺伝的影響などによる影響により、ASD有病率は前例のない割合に達している。
妊娠中および授乳中の母親の食事は、子孫の自閉症リスクに対して重要な非遺伝的影響を示す。
あるシステマティックレビューでは、母親の出生前ビタミン、葉酸、ビタミンD摂取が子供の自閉症リスクを低下させるというエビデンスが報告されている。
また、妊娠中の母親の葉酸、オメガ３脂肪酸、ビタミンD摂取量が多いほど子供の自閉症リスクが低下し、オメガ３脂肪酸と多価不飽和脂肪酸が欠乏している母親の子供は自閉症リスクが上昇すると報告されている。
入手可能なデータでは、上記の栄養素は確かに子孫の発達過程で神経保護作用を発揮する可能性が示唆されている。
対照的に、妊娠中の母親のメタノール摂取は、子孫のASDリスクを増加させる可能性がある。ASD児の母親の妊娠中メタノール摂取量は、神経発達児の母親の約２倍であることがわかっている。
米国における代表的な非栄養性甘味料（NNS）であるアスパルテームは一般的な食事性メタノール供給源であり、アスパルテーム加糖製品は母親のメタノール摂取の主な供給源になっている。
アスパルテームはダイエットソーダやその他のダイエット飲料など多くの製品に使用されてきた代表的な甘味料であり、その安全性については市場に出回る以前から激しい議論の対象となってきた。
１９８１年、米国食品医薬品局（FDA）はアスパルテームを甘味料として使用することを認可。消費量はその後８年間で倍増し、アスパルテームの消費量は１７倍に増加した。しかし１９８３年末までに、FDAはアスパルテーム消費者から頭痛、不安、抑うつ症状といった副作用の苦情を多数受けることになる。
その後、米国におけるダイエット・ソーダ／飲料（DSB）やその他のアスパルテーム入り製品の使用者の間で神経学的問題（過敏性、気分障害、認知障害、発作など）が増加していることが報告されている。
動物実験では、アスパルテームとその代謝物に暴露されると、フリーラジカル、酸化ストレス、脂質過酸化、炎症、ミトコンドリア機能不全のレベル上昇、血液脳関門（BBB）の透過性上昇、興奮毒性と神経細胞のアポトーシス、脳内セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンレベルの低下などさまざまな問題が示されている。
複数の研究者が、これらの悪影響はメタノールとその代謝物に起因するとしている。
これらの生理学的影響を総合すると、発達中の脳への毒素のアクセスが増加し、発達中の脳の抗酸化および解毒能力を低下させ、神経発達に重要な微生物-腸-脳軸に悪影響を与えるという、パーフェクトストームが発生する可能性がある。
リンクの研究は、妊娠中/授乳中に母親の食事を通してダイエットソーダ(DS)一本以上または同量のアスパルテームに毎日曝露する確率が、自閉症と診断された子供（自閉症症例）において神経発達症例（対照群）と比較して有意に高いかどうかを検討したもの。
妊娠中/早期のDS１本/日以上（DSearly）または同等のアスパルテーム（ASPearly：１７７mg/日以上）への暴露が自閉症リスクを増加させるという仮説を立てた。
症例対照のAutism Tooth Fairy Studyでは、自閉症スペクトラム障害（ASD：症例）２３５人の子供と神経発達障害（対照）１２１人の子供の母親から、妊娠中/授乳中のDSBとアスパルテーム摂取に関するレトロスペクティブな食事リコールを得た。
結果
男性では自閉症と非退行性自閉症のDSearlyオッズ、ASPearlyオッズはそれぞれ３倍以上だった。
女性では統計的に有意な関連は認められなかった。
この知見は、妊娠中の母親のDSB/アスパルテーム摂取による子孫への潜在的な害を示唆する。
・子供の自閉症の状態と、妊娠中／授乳中の母親のダイエットソーダおよびアスパルテームの日常的摂取量との関連を具体的に検討した最初の研究。
・男児の自閉症症例ではDSearlyまたはASPearlyに暴露される確率が対照群の３倍以上だった。女児ではいずれの診断カテゴリーについても統計的に有意な関連は認められなかった。
非退行例
・両親がどの時点でも発語の喪失がないと報告している症例サブセットを「非退行性」とすることで早期発症の非退行性症例を特定し、それに焦点を当てた。男性では、ASDと自閉症の非退行症例の曝露ORは、ASDと自閉症の全症例の曝露ORを日常的に上回っていた。
成人
・これまでに３件の臨床試験と２件の前向き研究で、アスパルテームとダイエット飲料の日常摂取による神経学的有害反応が報告されている。アスパルテームを摂取した試験参加者において、頭痛の増加、神経過敏・イライラ、抑うつ、記憶、空間的指向性の問題が報告され、大うつ病の既往歴のある人では神経症状が増加した。
・３１８,２５７人を１０年以上追跡したところ、アスパルテーム入りの紅茶とコーヒーの摂取者では、非摂取者と比較してうつ病の発症率が有意に高く、DSの摂取によって単調増加した。
同様に、Framingham Heart Study Offspringコホート１４８４人の高齢者を１０年間追跡したところ、DS累積摂取量が１/日以上の参加者では、アルツハイマー罹患率が約３倍に増加した。
主要心代謝系疾患発生率の増加も、成人のDSB日常摂取者において報告された。
・オーストラリアの研究では、臍帯血１５検体の１００％、羊水１３検体の７７％から１つ以上の非栄養性甘味料（NNS）が検出された。この研究は、ヒトにおけるNNSsの経胎盤通過の直接的証拠を示した最初のものである。
・NNSsの胎児への蓄積という厄介な懸念も提起している。アスパルテームとその主要な媒介物であるDSへの早期の曝露が本当に胎児の自閉症リスクを有意に増加させるのであれば、妊娠適齢期女性にこの関連性を周知することは極めて重要である。
・デンマーク全国出生コホート（DNBC；n＝６０,４６６人の妊婦とその乳児）。Canadian Healthy Infant Longitudinal Development Study（CHILD；n＝２６８６人の妊婦とその乳児）。Project Viva（PV；出生前前向きコホートからのn＝１６８３児）。
DNBCでは妊娠中の母親の毎日のDSB摂取は全早産（妊娠３７週未満）の３８％増加と関連していた。早期早産（妊娠３２週未満）は６７％増加した。妊娠糖尿病の母親では、７歳までに子供の体重過多／肥満のリスクがほぼ２倍になった。
同様にCHILDでは、胎内で毎日DSBに暴露された子供たちは、１歳までの子供の太りすぎ／肥満が２倍になった。
プロジェクトVivaでは、妊娠中のDS＋アスパルテーム摂取量が最高四分位の母親の子どもは、未曝露の子どもと比較して幼児期および中年期を通じてBMIzスコアが有意に高かった。
これらの前向き研究のいずれにおいても、妊娠前の母親の肥満度、カロリー摂取量、身体活動、糖尿病の状態、人口統計学的特性などの重要な危険因子を調整した後でも、子供の心代謝リスクの増加と関連していた。
先行研究による早期暴露に対する発達反応の性差
・CHILDとDNBCの結果で注目されるのは、子供で観察された体重過多／肥満リスク倍増は女性ではなく男性で起こっていることである。
男性における神経発達の脆弱性の増加は、子宮内およびその他の早期暴露（環境神経毒、母親のストレス、腸内細菌叢の異常など）の両方について以前に報告されている。男性における脆弱性の高さはヒト男性における神経発達障害のリスクが４～８倍に増加する一因となっている。
アスパルテーム由来のメタノールはそれらの関連性に寄与しているか？
・DNBCの研究者らは、アスパルテーム代謝物であるメタノールがそれらの影響に寄与している可能性を示唆している。
ASD症例１６１例と対照群５５０例を対象とした先行研究では、ASD症例の胎内での食事性メタノール曝露量の平均値は対照群の２倍以上だった。
アスパルテーム、メタノールおよびそれらの代謝物が還元型グルタチオン（GSH）およびその他の一炭素代謝産物の利用可能性に及ぼす代謝への影響
・動物研究で頻繁に報告されているアスパルテーム摂取の影響はGSHの利用可能性の低下とそれに伴う代謝への悪影響である。マウスではアスパルテームをトリガーとする葉酸依存性一炭素代謝（OCM）内のトランス硫酸化経路とメチオニンサイクル遮断により、GSH、SAM、その他のOCM代謝物の利用可能性が低下した。
GSHの減少、酸化ストレスの増加、ミトコンドリア機能障害、炎症、腸内細菌叢の異常、リーキーガットが、アスパルテームを与えた動物と自閉症患者の両方で観察されたことは注目に値する。
まとめ
男性自閉症患者は、妊娠中および／または授乳中にダイエットソーダそのもの、あるいは複数の供給源から同量のアスパルテームのいずれかに毎日暴露されている確率が３倍以上だった。
これらの暴露オッズは、非退行性自閉症の症例で最も高かった。
これらの関連は因果関係を証明するものではないが、妊娠中に毎日ダイエット飲料やアスパルテームに暴露された乳幼児や小児において未熟児が増加し、心代謝系の健康に影響を及ぼすというこれまでの知見と合わせて考えると、潜在的な神経学的影響について新たな懸念が生じる。
母親の食事を通してダイエットソーダ製品に早期から暴露されることが、少なくとも男児において、子供の神経発達リスクを増加させる可能性が懸念される。