ゲニステインは東南アジア原産の大豆に多く含まれるイソフラボノイドの一種で、抗がん作用が注目されている。
過去にゲニステインの特性のメカニズムを理解するために多くの研究が行われてきたが、ゲニステイン抗乳がん経路は依然として不明である。乳がんに対するゲニステインの作用機序が明らかになれば、標的療法がない場合の抗乳がん治療法の開発に役立つ。
抗がん作用のメカニズムを調べると、細胞増殖の誘導、チロシンキナーゼの抑制、ヘッジホッグ-Gli1シグナルの制御、エピジェネティックな機構の調節、細胞周期の制御、AktおよびMEKシグナルの制御など、がん細胞の増殖を制御する多くの経路が明らかになっている。
これらの作用は時間依存性、用量依存性であることがわかった。
さらに、ゲニステインは、女性において、閉経初期や閉経後などの生理的パラメータで様々な結果を示している。
ゲニステインの化学療法への応用は強力なツールとなる可能性がある。
リンクのレビューは、ゲニステインの抗乳がん作用の分子的基盤に焦点を当て、経路や様々なターゲットにおける評価をまとめたもの。
「ゲニステインが乳癌の発生を予防、抑制、阻止することを示す様々な証拠を検討した。多くの異なる分子経路を介して、明確な用量依存性の抗乳癌作用を示し、これらの徴候に基づいて、ゲニステインは強力な抗乳癌物質である可能性がある」と結論。
Genistein: A Potent Anti-Breast Cancer Agent
・体内に吸収される成分量は、バイオアベイラビリティとして知られている。
ゲニステインの低分子量と親油性の特性から、マウスとヒトの両方で腸内に速やかに吸収される。経口投与後の生体内での半減期は約46時間と非常に短いことが確認されている。摂取されたゲニステインは、腸内でゲニステイン5-グルクロニドと硫酸塩に変換され、ゲニステインとともに多剤耐性トランスポーターの助けを借りて静脈を循環し、吸収率は100%である。
代謝物は胆汁または腎臓から排泄される。
天然化合物であるゲニステインの主な限界は水溶性が低いことで、溶解性を高めてバイオアベイラビリティを向上させるためには、化学構造を変更する必要があるかもしれない。
・ゲニステインと癌
ゲニステインは、抗酸化作用、抗増殖作用、殺腫瘍作用といった効果を示す。
さらに、その抗がん特性に関するin vivo、in vitro、およびin silico研究により、様々な種類のがんにおいて抗腫瘍分子としてゲニステインが重要な役割を果たしていることが指摘されている。
これまでの数多くの研究で、複数の癌細胞株で細胞分裂周期の停止とアポトーシスが報告されている。
前立腺がん細胞株におけるゲニステインの細胞周期進行への影響を調べたところ、ゲニステインはサイクリンBの発現を低下させることでG2/M期の細胞分裂サイクルを停止させることを発見し、ゲニステインはサイクリンBの強力な制御因子で、がん予防に応用できる可能性があるという結論に達した。
頭部がん細胞に対するゲニステインの効果を調べた研究では、ゲニステインががん細胞の発達を妨げ、アポトーシスを誘導する分子変化を引き起こすことを発見した。
・疫学
乳がんは、世界中で女性が罹患している悪性腫瘍の一つ。
2021年には43,600人以上の女性が乳がんで死亡すると推定されている。
製造された抗がん剤に代わるものとして天然化合物が研究されており、ゲニステインもその一つ。
様々な研究から、大豆の消費量と乳がんリスクが反比例することが示されている。大豆食を摂取しているアジアの女性と男性は、乳がんの有病率が40％低い。しかし、マウスモデルでは大豆イソフラボンが乳がんを刺激することが観察されており、乳がんサバイバーによる同成分の摂取期間についてはヒトを対象としたさらなる研究が必要である。
・アポトーシスの誘導
乳がんの細胞株において、ゲニステインがアポトーシスを引き起こすことがわかった。ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）経路による刺激は、乳がんの予防における可能なメカニズムの一つとして提案されている。
MDA-MB-231細胞にゲニステインをアラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸と併用して投与したところがん細胞の浸潤性に変化が見られた。MDA-MB-231細胞やBT-474細胞では、ゲニステインと抗乳がん剤の併用による相乗効果でアポトーシスが観察され、化学抵抗性が低下した。
アポトーシスは、カルシウムイオンによって可能となるカルパインやカスパーゼによっても引き起こされ細胞死を媒介する。小胞体に蓄えられたカルシウムの枯渇によってカスパーゼが阻害され、その結果、がん細胞のアポトーシスが減少する。したがって、ゲニステインによるアポトーシスの1つの経路は、細胞性Ca2+調節活性を介したものである。
MCF-7-C3およびT47D乳癌細胞にゲニステインを投薬すると、ヒトの癌タンパク質であるプロテインホスファターゼ2A（CIP2A）の癌抑制因子が制御不能となり、CIP2Aが成長阻害とアポトーシスを引き起こす上でゲニステインの標的となっているという仮説が立てられた。
ラットにゲニステインを注射すると腫瘍の大きさが27%減少し、乳がん細胞の浸潤と腫瘍形成を伴うマウスでも同様の知見が得られた。
このように、ゲニステインは、細胞シグナル伝達経路を含む多くのメカニズムを介して、がん細胞のアポトーシスを誘導することが広く知られている。
乳がん細胞に対するゲニステインのアポトーシス作用を示すin vitroおよびin vivoの証拠が蓄積し、ゲニステインの有望な役割が示唆されている。
・細胞周期の停止と抗増殖メカニズム
細胞分裂サイクルは細胞内で起こる一連のイベントで、細胞の増殖と複製を引き起こす。ゲニステインはAktや核内因子などの細胞分裂周期調節因子タンパク質を変化させることで細胞の発生と進行に影響を与え、分子レベルで複数の細胞分裂サイクル調節因子やタンパク質に作用し、悪性細胞の増殖を妨げている。
ゲニステインが示す抗増殖メカニズムの1つは，NF-kB経路の遮断とそれに続くNF-kBの活性化である。この経路の変化は細胞の分化に関与しており、癌細胞の細胞死につながる。
AMPKとCOX-2を調節することで、ゲニステインとカプサイシンの組み合わせが相乗的なアポトーシスを引き起こすことがわかった。
また、ゲニステイン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシンの合剤は、NF-kBの不活性化を引き起こし、MDA-MB-231細胞の成長阻害が強化され、最終的にアポトーシスを引き起こすことが示され、リジン、セリン、アスパラギン酸のアミノ酸残基がこの経路で主要な役割を果たしていることが明らかにった。Akt経路の不活性化は、増殖を防ぐために使用できる可能性がある。
・血管新生の防止
マトリックスメタロプロテイン遺伝子のダウンレギュレーションは、がん遺伝子の転写調節および乳がん細胞の浸潤性の抑制の両方が関連していることを示唆している。T47D細胞では、ゲニステイン処理によって血管新生や転移を防ぐことが指摘されている。
・がん幹細胞に対するゲニステインの効果
乳癌幹細胞におけるマンモスフィア形成能の変化は、ゲニステインの抗癌標的メカニズムが関与することが判明した。ゲニステインを摂取すると乳腺腫瘍抑制因子であるPTENとE-カドヘリンの発現が増加する。PTENのアップレギュレーションによりシグナル伝達経路が阻害され、幹細胞や前駆細胞が制御され、乳がんが抑制されると考えられる。
・遺伝子制御
ゲニステインが乳がんに影響を与えるもう一つのメカニズムは、遺伝子の調節である。細胞の回復に関与する遺伝子は増加し、シグナル伝達経路、細胞分裂に関与する遺伝子は減少することが明らかになった。またストレス応答、転写、サルベージ経路の酵素遺伝子がすべて上昇したことから，ゲニステインがサルベージ応答の活性化に関与していることが示唆された。
ゲニステインの抗増殖作用はストレス応答経路に起因すると考えられる。
さらに、ゲニステインは転写因子であるSRFタンパク質およびmRNAの発現を用量依存的に調節した。
またゲニステインの投与により、複製因子C4などのDNAの複製に関連する遺伝子、免疫グロブリン再統合、T細胞遺伝子、アポトーシス、ミトコンドリアでのDNA合成などのダウンレギュレーションが起こる。
ゲニステインは、エピジェネティックなプロセスを制御し、その結果、遺伝子の転写に影響を与えると考えられている。
ゲニステインの抗乳がん機能の機序は、エストロゲン受容体とそれに関連する血管内皮増殖因子（VEGFR）のダウンレギュレーションにもあると考えられる。ゲニステインは、エストロゲン受容体の発現とそれに至るプロセスを阻害する。エストロゲン受容体を阻害するとVEGFR-2の発現が低下する。
さらに、エストラジオールを介したVEGFR-2の発現を抑制することがわかった。VEGFR依存性経路はDOC2のダウンレギュレーションを介して関与しているので、血管新生関連遺伝子がゲニステインの標的となる可能性がある。
若い女性や閉経後間もない女性の乳がん細胞は、エストロゲンが豊富な環境ではゲニステインを代用して増殖し、生存することが発見された。しかし、エストロゲン陰性の環境、すなわち閉経後の女性で乳がん細胞が増殖すると、高濃度のゲニステインがアポトーシスによる細胞死を誘発することが判明した。
2014年に行われた臨床試験では，初期段階の乳がん患者140人を2つのグループの分け、ゲニステインまたはプラセボを1カ月間投与したところ、チロシンキナーゼ、EGFR2受容体、その他の細胞周期を制御する遺伝子の過剰発現が見られた。
・ゲニステインとmiRNA
ゲニステインの投与により細胞の生存率が低下すると、発がん性のあるmiR-155が抑制され、一方で、プロアポトーシスや抗細胞増殖のターゲットであるFOXO3、カゼインキナーゼ、PTEN、p27が上昇する。その結果、miR-155のダウンレギュレーションは、乳がん抑制を助けることになる。別のマイクロRNAであるmiR-23bは細胞骨格の再配列に影響を与え、PAK2による浸潤の減少に寄与する。
・ゲニステインとエストロゲン
これまでに発表された多くのメタアナリシスでは、ゲニステインと乳癌との関係の性質を一貫して結論づけることができなかった。閉経前の女性では閉経後の女性に比べて大豆摂取の保護効果を示唆する報告がある一方で、閉経状態、ゲニステイン、乳癌の間には関連性がないと結論した報告もある。
ゲニステインの乳がん予防効果を示唆する研究もあるが、それは閉経後の女性においてのみである。また、エストロゲンのレベルの違いから、閉経状態（すなわち、閉経前女性と閉経後女性）がゲニステインと乳がんの関連に修飾的な役割を果たすことを示唆する研究もある。
いくつかの研究では、エストロゲンの有無に関わらず乳癌細胞においてゲニステインによる細胞死が認められている。
乳がんと診断されたアジア人とアメリカ人の女性を対象とした大規模な研究では、大豆を毎日摂取することで乳がんの再発が有意に減少し、リスクも有意ではないが減少することがわかっている。
エストロゲンは乳がん細胞成長の主要な促進因子であるため、ゲニステインで阻害することでその影響を低減すし、腫瘍細胞の成長を抑えることができる。
ゲニステインはErαよりもErβへの親和性が高く、乳がんの発生をコントロールする強力な機能を備えている。
発育初期段階でのゲニステインへの曝露
様々な研究により、人生の早い段階でゲニステインを摂取すると乳がんの発生率が低下する可能性が証明されている。
乳腺筋線維芽は若年動物に見られ、発がん物質に弱い細胞を多く含んでいる。
若いラットにゲニステインを投与したところ、終末期の筋線維芽の数が減少し、小葉の数は増加した。
他の研究者たちは、ラットが化学的に生成された乳がんに思春期前および成人期にさらされた場合、ゲニステインが保護効果を発揮するためには、出生から乳腺発達の思春期前の期間にゲニステインに曝露しなければならないと判断した。この研究者らは、ゲニステインが思春期前の段階で化学的予防薬として作用すると結論づけているが、これは人間の人生における10代の時期に相当すると考えられている。