乳がん発症率が２０７０年までに倍増すると予測されている。
異なるサブタイプを含む全ての乳がんの発生は、正常な細胞機能を破綻させる遺伝的・エピジェネティックな変化の段階的蓄積によって進行する。
がんの基本的特性には、自律的増殖シグナル、増殖抑制の回避、アポトーシス回避、無限増殖、持続的血管新生、浸潤・転移能が含まれ、乳がん以外の悪性腫瘍でも多様に発現する。
がんは組織レベルおよび全身性疾患であり、時間的・空間的ダイナミクスによって発生、進行、転移が駆動される。この時間的制御の一つとして「概日リズム（サーカディアン・クロック）」があり、腫瘍進行や乳がんリスク、発症、治療応答と関連している。
概日リズムは内在的な時間調節システムで、シグナル伝達や遺伝子発現などの細胞応答を変化させることで、全身および組織レベルの生理機能に影響を及ぼす。近年の研究では、概日リズムが抗腫瘍免疫や組織力学とも密接に関連していることが示され、これらの異常が組織恒常性の破綻とがん促進に寄与する可能性が示唆されている。
また、加齢や慢性的ストレスによる概日リズムの乱れは免疫応答を抑制し、乳がんリスクの増加、腫瘍進行の促進、治療効果の低下につながる。
リンクのレビューは、乳がんに焦点を当ててがんの特性を再検討し、組織恒常性や上皮組織、腫瘍微小環境（TME）との相互作用という観点から、概日リズムの役割を新たに提案するもの。
【レビューの結論】
概日リズムと腫瘍微小環境（TME）の相互作用は、疾患リスクや進行に影響を与えると同時に、新たな治療機会を提供する「両刃の剣」として機能する。
ストレス、代謝疾患、加齢、交代勤務などによる概日リズムの乱れは、時計振幅を低下させ、乳がんTMEを変化させる。具体的には、概日リズムの破綻は免疫の時間的制御（temporal gating）を弱め、慢性炎症を促進して抗腫瘍免疫を低下させる。同時に、上皮細胞の異常増殖や代謝リズムの乱れを引き起こし、間質細胞を再プログラムして細胞外マトリックス（ECM）を再構築させることで、腫瘍増殖、転移、治療抵抗性を促進する。
一方で、このリズム依存性を逆に利用することで、新たな治療戦略が可能となる。例えば、クロノセラピーの最適化による薬効の向上や、時計–TMEのフィードバックループを標的とすることで、治療抵抗性腫瘍の再感受性化が期待される。
The Interplay Between Circadian Clocks and the Tumour Microenvironment in Breast Cancer
乳がんのリスクおよび進行に影響する因子
乳がんリスクは、遺伝的要因、生活習慣、ホルモン要因の組み合わせによって規定される。
乳がん症例の約１５%は遺伝性で、DNA修復に重要な役割を果たすBRCA1およびBRCA2遺伝子の変異によって引き起こされることが多い。
TP53、PTEN、CDH1、STK11といった腫瘍抑制遺伝子の変異も、発生頻度は低いものの遺伝性乳がんの感受性に関与する。
分子レベルでは、乳がんはエストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、およびヒト上皮成長因子受容体2（HER2）という３つの標準的バイオマーカーに基づいて分類される。
(１) ルミナルA型（Lum A：ER+、PR+、HER2−）は予後が良好
(２) ルミナルB型（Lum B：ER+、PR+/−、HER2+/−）はより高い組織学的グレードを示す傾向。
(３) HER2陽性型（ER−、PR−、HER2+）はより攻撃的な経過をたどる
(４) トリプルネガティブ乳がん（TNBC：ER−、PR−、HER2−）は全体の約１５%を占め、高い浸潤性と予後不良（生存率、再発、遠隔転移）が特徴。
高マンモグラフィ濃度（間質の高い不透過性）は腫瘍微小環境（TME）の変質と関連し、特に硬化した間質ECMを伴う点で乳がんに類似している。この特性は女性の最大１０%に遺伝的に認められ、生涯乳がんリスクを最大４倍に増加させるとされている。
非遺伝的リスク因子もTMEに多面的な影響を及ぼし、乳がんの各サブタイプは固有の間質表現型を形成する。全乳がんに線維化や免疫細胞浸潤がみられ、HER2陽性およびTNBCでは特に顕著な線維化反応が生じ、線維芽細胞の増殖や筋線維芽細胞への分化が進み、コラーゲンの架橋や直線化、間質の硬化が促進される。この硬間質と相互作用する腫瘍細胞はSTAT3リン酸化活性が高まり、炎症性サイトカインの発現が増加する。その結果、これらのサブタイプではCD8陽性T細胞を含む免疫細胞の浸潤が増加する。特にTNBCは最も攻撃的であるにもかかわらず、免疫チェックポイント阻害剤に対する初期反応性が最も高い。
全身レベルで、加齢も重要な要因として免疫抑制と関連する。閉経後乳腺では脂肪組織が増加し、炎症やECMの変化、老化線維芽細胞の蓄積が認められる。また、閉経後女性ではルミナル型乳がんが多く、若年女性ではTNBCやHER2陽性乳がんが多い。
生活習慣要因としては、慢性ストレスや肥満が乳がんリスク、サブタイプ、病態進行に影響する。
肥満は線維芽細胞の活性化やECMの沈着・再構築・架橋が進み、間質が硬化し、炎症性サイトカインが増加する。また、脂肪組織におけるアロマターゼ活性によりエストロゲン産生が増加し、閉経後女性におけるER陽性乳がんリスクが上昇する。一方で、閉経前女性では免疫異常や代謝変化といった非ホルモン機構を介してTNBCとの関連が強くなる。
慢性ストレスは、抗腫瘍免疫の抑制、間質変化、炎症の増加を通じて乳がん発生を促進する。急性ストレスでは、コルチゾールなどのグルココルチコイドがグルココルチコイド受容体（GR）を介して炎症を抑制するが、慢性ストレスではGR抵抗性が生じ、コルチゾールが高値でも炎症を十分に抑制できなくなる。
興味深いことに、慢性ストレスと肥満は概日リズムの乱れを通じて乳がんリスクを増幅する可能性がある。慢性的なグルココルチコイド曝露は末梢時計の位相や振幅を変化させ、肥満はホルモンリズムの乱れや炎症の持続を通じて概日制御を弱める。これらのプロセスは相互に影響し合い、概日リズムの破綻が代謝異常やストレス応答を悪化させ、それがさらに時間的調節の乱れを助長し、腫瘍形成に有利な環境を生み出す。
日夜交代勤務はこの相互作用の実例であり、行動リズムと内因性リズムの不一致を繰り返すことで、概日リズムの乱れ、ストレス、代謝異常を引き起こす。この背景から、交代勤務は乳がんリスクの上昇と関連しており、腫瘍組織では正常組織と比較して時計遺伝子の発現異常が認められる。
したがって、慢性ストレスと肥満は単独の経路で作用するだけでなく、概日リズムの破綻という共通のメカニズムを介して乳がんの発生・進展に影響を与える可能性がある。
概日リズムと乳がん
遺伝的・環境的・行動的要因による概日リズムの乱れは、発がんに関与することが示唆されている。これは１９６０年代から指摘されており、現在では乳腺を含む多くの組織で疫学的エビデンスが蓄積されている。例えば、長期にわたる夜勤労働に従事する女性では乳がんリスクが一貫して高く、国際がん研究機関（IARC）は概日リズムの乱れを伴う日夜交代勤務を「ヒトに対しておそらく発がん性がある」と分類している。
近年の研究で、概日リズムが腫瘍進行や転移の重要な段階を調節することが明らかになった。例えば、循環腫瘍細胞（CTC）は一定の速度で放出されるのではなく、明確な概日パターンに従って血流中に出現する。CTCは休息期（ヒトでは夜間）にピークを示し、この時間帯に放出された細胞は、細胞増殖や有糸分裂に関連する遺伝子発現が高く、活動期に放出された細胞よりも高い転移能を持つ。これは、進行性腫瘍においても概日制御が部分的に維持されており、がん細胞が離脱・転移しやすい「時間的ウィンドウ」が存在する可能性を示している。
乳がんにおける概日リズムの全体的制御は、腫瘍サブタイプや病期に依存している。
大規模トランスクリプトーム解析では、ルミナル型腫瘍は部分的な概日リズムを維持する一方で、基底様型やトリプルネガティブ乳がん（TNBC）ではリズムが著しく減衰または消失している。これは、乳がん内における概日表現型の強い不均一性を示す。
ルミナルA型では、上皮間葉転換（EMT）や細胞浸潤に関わる遺伝子に部分的な概日リズムが維持されている。
興味深いことに、これらの腫瘍では概日振幅が強いほど予後が悪い傾向があり、概日機能の維持が逆に転移促進プログラムを時間的に制御して病態進行を促す可能性が示唆される。これは、全身的な概日リズムの乱れが免疫監視を低下させて転移を促進するという知見とは対照的である。つまり、概日リズムはその「存在」と「欠如」のいずれもが、状況に応じて腫瘍進行を促進し得るということになる。
近年の前臨床研究で、同一サブタイプ内でも概日リズムの多様性（サブタイプ内不均一性）が存在することが明らかとなった。
Bmal1およびPer2の時間変動を解析した結果、乳がん細胞株は以下の４つの概日表現型に分類された：
(１) 正常型（約２４時間周期の安定した振動）
(２) 弱いリズム型（低振幅）
(３) 不安定型（急速な同期崩壊）
(４) 機能不全型（周期延長および急速な非同期化）
重要な点として、これらの分類は臨床サブタイプと必ずしも一致しない。例えば、一部のTNBC細胞株（MDA-MB-468、HCC1143）は強いリズムを維持する一方、他のTNBC（HCC1806、MDA-MB-231）は弱いまたは不安定なリズムを示す。このことは、TNBCのような高悪性腫瘍が一様に概日機能を失っているわけではないことを示しており、大腸がんなど他のがんでも報告されている現象と一致する。
これらの知見は、乳がんにおける概日リズム異常が単純な「有無」ではなく、サブタイプや腫瘍内環境に応じた連続的スペクトラムとして存在することを示している。
概日リズムのプロファイリングは、既存の分子分類を補完する新たな層別化指標となり得るだけでなく、診断および治療戦略においても重要な意義を持つ可能性がある。
乳がんにおける概日リズムとメカノバイオロジー
現代の生活様式（交代勤務、時差移動、いわゆる「ソーシャル・ジェットラグ」など）や加齢は、しばしば概日リズムの乱れを引き起こす。
一方で、加齢や加齢関連疾患は組織構造の変化や力学的環境の硬化（スティフニング）を伴い、これが概日リズムの振動異常や組織恒常性の破綻を引き起こす。
乳腺においては、導管周囲のECMの硬化がインテグリンを介した細胞–ECMシグナル伝達を増強し、その結果として上皮細胞の概日時計が減衰することがわかっている。腫瘍ではECMの過剰沈着、リモデリング亢進、架橋増加により間質の硬さが増大する。
細胞内在性の概日時計は、細胞分裂のタイミング制御、DNA損傷応答、細胞接着・移動・代謝調節において中心的な役割を果たす。したがって、機械的微小環境の変化が時計遺伝子の時間的変動や組織恒常性に影響を与えることで、腫瘍形成に寄与する。
乳腺では、マウスやヒトを含む多くの哺乳類で概日的な遺伝子発現が確認されている。
コア時計遺伝子に加えて、数百の乳腺関連遺伝子も概日パターンに従って発現する。これらの遺伝子発現の変化は、乳腺組織の構造や機能に影響を与え、がん促進に影響する。特に、乳がん主要リスク因子であるマンモグラフィ高濃度は硬間質と関連し、インテグリンを介したメカノシグナルの亢進や幹細胞プールの拡大を伴う。これは、硬いECMが悪性化に寄与することを示唆している。硬い環境に曝露された腫瘍上皮では概日時計が著しく減衰し、制御不能な細胞増殖と関連する。また、概日時計は乳腺幹細胞の機能維持にも重要であり、細胞外環境への応答を調節する。
近年の研究では、硬間質とインテグリンシグナルの亢進が幹細胞・前駆細胞のプールを拡大させることが示されており、概日リズムの破綻が幹細胞の活性や休眠状態の変化を通じて腫瘍形成を促進する可能性が指摘されている。
最終的に、細胞内在性の概日リズムは力学的微小環境との相互作用を通じて、主に以下の２つのメカニズムにより乳がんの発生および進行に寄与する：
(１) メカノシグナル異常の誘導
RhoA/ROCK、F:Gアクチン比、MRTF/SRF、YAP/TAZなどの経路を介したメカノシグナルの変化が概日リズムの破綻を引き起こし、異常な細胞増殖、DNA損傷応答、細胞移動・浸潤、上皮間葉転換（EMT）、代謝異常などを促進する。
(２) ECM恒常性の破綻
概日リズムの乱れがコラーゲン産生・分解、MMPやTIMP、TGFβなどの制御異常を引き起こし、組織の硬化や線維化、さらには加速された「老化様表現型」を誘導する。
概日医療（Circadian Medicine）
概日リズムががんに強く関与することから、これを活用して予防や治療を改善しようとする研究が進んでいる。
現在の化学療法は、病院のスケジュールに従って投与されており、患者の生体リズムはほとんど考慮されていない。しかし実際には、薬物代謝、細胞感受性、DNA修復能力は１日の中で変動しており、投与タイミングによって治療効果や副作用が大きく変わり得る。
概日がん医療は、治療が最も有効かつ正常組織への毒性が最小となる時間帯を特定し、それに合わせて投与することを目指すもの。
概日ベース治療戦略は、大きく「患者側」と「腫瘍側」の２つの視点から考えられる。
患者中心アプローチ（Patient-centric）
正常組織への毒性を最小化することを目的とし、患者の体内時計（クロノタイプ）に基づいて治療タイミングを調整する。健康な細胞が最もダメージを受けにくい時間帯に薬剤を投与することで、副作用を軽減し治療許容量（治療域）を拡大する。このためには、血液や唾液中の分子バイオマーカーを用いて概日位相を正確に評価することが重要。
さらに、治療前後に概日リズムを強化・再同期する介入も有効と考えられる。具体例としては、強い光照射（光療法）、時間制限食（TRF）、メラトニン補充、運動習慣、さらには時計遺伝子を標的とした薬剤などが挙げられる。
腫瘍中心アプローチ（Tumour-centric）
腫瘍細胞自体のリズム的脆弱性を利用する戦略。
がん細胞も（正常とは異なる形であっても）概日的な増殖・代謝・DNA修復の変動を持つ場合があり、特定の時間帯には薬剤やDNA損傷に対する耐性が低下する「弱点の時間帯」が存在する可能性がある。この時間帯に治療を行うことで、腫瘍への効果を最大化できる。
しかし、腫瘍ごとに概日時計の特性が異なることからこの戦略の実装は難しく、患者ごとの腫瘍解析に基づいた個別化クロノセラピーが必要となる。
現時点では初期段階でありコストも高いが、将来的には腫瘍の細胞周期やDNA損傷感受性のピークに合わせた精密治療が可能になると期待されている。
・・・３年前に立て続けに乳がんで友人を失って以来、同じ悲劇を味わう方が少しでも減ればとの思いで乳がん関連のデータをご紹介してまいりましたが、今回のデータも非常に興味深かい、かつ実践できそうな内容でしたのでまとめてみました。
現在闘病中の方はぜひ担当医にクロノセラピーについてご相談されてみてはいかがでしょうか？