メンテナンスにお越しになったイタリア出身の患者さんと、喘息治療の話になった。
ヤケヒョウヒダニ（HDM）などの空中浮遊アレルゲンへの感作で発症する2型喘息でお悩みのその方は、イタリア在住時は標高１５００〜２０００M級の山岳地帯で一定期間過ごすことでかなり喘息発症を抑えられていたが、日本にはそうした環境がなく（あっても長期間滞在するには高額）、選択肢が投薬しかないことから困っているご様子だった。
完治とまではいかなくても、薬の摂取量を減らすことができるアイデアは何かないものだろうか・・・
アレルギー性喘息は、アレルギー疾患の発症機序であるアトピーマーチと関連している。
これは乳幼児期にアトピー素因、あるいはアトピー性皮膚炎や食物アレルギーなどのアレルギー疾患から始まり、タイプ１免疫に対するタイプ２免疫の不均衡を伴っている。これは、若年期においてアレルギー性喘息の発症予防を目的とした介入を行う絶好の機会（window of opportunity）を提供する。
近年、免疫調節における腸内細菌叢の役割が注目されている。
腸内細菌叢は主に食物繊維を代謝産物へと発酵させることで全身的効果を発揮し、代謝産物には短鎖脂肪酸（SCFA）であるアセテート、プロピオネート、およびブチレートが豊富に存在する。特にブチレートは強力な抗炎症能を持ち、制御性T細胞の発達をサポートして免疫系に正の影響を及ぼす。
食物繊維は健康的な腸内細菌叢に有益であり、免疫発達に寄与することから、アレルギー予防の戦略としても注目されている。
一般的に使用される食物繊維はイヌリン型フラクタンで、ビフィズス菌増殖性プレバイオティクスとして知られている。
フラクタンには２つのタイプがあり、重合度（DP）に基づいて分類できる。DPが２-１０の短鎖（sc）フルクトオリゴ糖（FOS）バリアントと、DPが１０を超える長鎖（lc）バリアント（イヌリンとして知られる）がある。低DPは速い発酵に関連するため、scFOSとlcFOSはSCFA産生に異なる影響を及ぼすと考えられる。
過去の研究では、scおよびlcFOS（１:１）とBifidobacterium breve（B. breve）を組み合わせた食事介入が、HDM誘発性アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて免疫学的パラメータに有益な影響を及ぼすことが示されている。
しかし、各食物繊維は細菌叢およびその発酵プロセスに対して独自の有効性を持つため、FOSの免疫調節特性は分子サイズ分布に依存する可能性がある。
リンクの研究は、喘息予防におけるFOSの最適な使用法を解明するため、急性HDM誘発性アレルギー性喘息のマウスモデルにおいてsc/lcFOSの９:１および１:１の比率を比較したもの。
BALB/cマウスに対し、HDMの経鼻曝露前および曝露期間中にFOSを添加した飼料を投与。
エンドポイントとして気道過敏性の測定を実施し、続いて気管支肺胞洗浄液（BALF）、肺、血清、および盲腸内容物を採取。
糞便細菌叢の組成はDNAシーケンシングにより決定し、短鎖脂肪酸（SCFA）レベルは盲腸、血清、および肺において測定。
【結果】
糞便細菌叢分析により、FOS１:１を補充したHDMアレルギーマウスにおいてPrevotellaceaeの相対存在量の上昇が認められた。
FOS１:１はHDM誘発性気道抵抗の上昇を抑制した。
FOS１:１およびFOS９:１の両方がHDMアレルギーマウスにおける全身性アセテートレベルを回復させた。
２種類のFOS補充はBALFにおけるHDM誘発性炎症細胞浸潤には影響を及ぼさなかったが、FOS１:１はTh1細胞を増加させ、HDM誘発性Th２/Th１バランスの上昇を抑制した。
FOS１:１投与マウスの肺細胞懸濁液は、対照群と比較してタイプ２関連サイトカインの産生が少なくFOS９:１も同様の傾向を示した。
【結論】
HDM曝露前および曝露期間中のFOSの食事補充が、アレルゲンチャレンジに伴う肺リンパ球からのタイプ２サイトカイン放出を抑制することで、アレルギー性気道炎の発症に影響を及ぼしたことを示している。この効果は、炎症の制御というよりむしろ微細な免疫調節を示唆している。FOS繊維のサイズ分布は、細菌叢の組成、発酵動態、および免疫学的特徴に差別的な影響を及ぼし、短鎖対長鎖FOSの比率が１:１の場合にタイプ２免疫シグネチャーからの有意な転換が認められた。
９:１の製剤でも、同様の保護的な免疫調節パターンが示された。
気道炎症に対する全体的な影響は限定的だったが、腸肺軸に沿った免疫応答の微調整において、プレバイオティクス繊維の構造的調整が潜在的な可能性を持つことを支持している。
・食物繊維は細菌叢に有益な影響を及ぼし、免疫系を直接調節する。この研究では、FOS１:１食がPrevotellaceaeを増加させることで、HDMアレルギーマウスの糞便細菌叢組成を変化させることが示された。盲腸の短鎖脂肪酸（SCFA）レベルはFOS食による影響を受けなかったが、FOS１:１およびFOS９:１を摂取したHDMアレルギーマウスでは、血清および肺のアセテートレベルが増加していた。
気道機能に関しては、FOS１:１はHDM誘発性の基礎気道抵抗を抑制したが、HDMアレルギーマウスをメタコリンに曝露した際の気道抵抗の増加には影響しなかった。さらに、BALF中の炎症細胞浸潤は、用いた食事介入によって有意に調節されなかったが、FOS１:１食は、主に肺におけるTh１頻度を増加させることで、HDMアレルギーマウスのTh２/Th１バランスをTh２からシフトさせた。最終的に、FOS食は肺細胞懸濁液の離体（ex vivo）HDM再刺激によるタイプ２サイトカイン産生を抑制した。
・過去の研究では、マウスにおけるHDM誘発性アレルギー性炎症が腸内細菌叢とSCFAプロファイルに影響を及ぼしていることが示されている。HDMアレルギーマウスにおいて、糞便中のDesulfovibrionaceaeの増加と血清および肺のアセテートレベルの低下が観察された。
・scFOSはBifidobacteria、Akkermansia、Lactobacillus、およびEnterococcus種を刺激すると報告されている一方、lcFOSはClostridium coccoides–Eubacterium rectaleクラスターの細菌を促進するとされている。文献によると、マウス腸管全体の細菌の豊富さは、結腸を領域を含めて領域ごとに異なることが示されている。Prevotellaceae種は近位結腸では少なく、遠位結腸でより一般的であるという。scFOSは急速に発酵するため主に近位結腸で発酵する可能性がある。lcFOSはより大量に遠位領域に到達し、それによってPrevotellaceaeによって発酵されると同時に、この細菌種の豊富さを刺激する可能性がある。
・細菌叢を介した間接的効果に加えて、免疫細胞や上皮細胞上のパターン認識受容体に直接結合するなど、繊維の細胞への直接的効果が注目されている。試験管内（in vitro）研究では、FOSやイヌリンを含むベータ２→１-フラクタンの鎖長の違いが異なるトール様受容体（TLR）への結合能やパターンに影響を及ぼすことが明らかになっている。短鎖フラクタンはTLRへの結合能が弱いが、in vitroで抗炎症性サイトカインパターンと腸管バリア保護効果を誘導したが、これは長鎖バリアントでは観察されていない。一方で、長鎖フラクタンは短鎖バリアントと比較して、B型肝炎ワクチンに対する免疫応答の強化やTh１細胞分化の促進においてより成功を収めている。
・腸内のPrevotella種は炭水化物の豊富な食事と強く関連しており、FOSの強力な発酵菌である。一般に、ヒトの疾患におけるPrevotellaの役割は宿主集団、正確な免疫学的側面、および特定のPrevotella株に依存する。例えば、Prevotella copri属の豊富さの増加は喘息を含むアレルギー疾患に有益に関連しているが、小児喘息における早期の腸内細菌叢に関する最近の研究では、Prevotellaの役割は示唆されていない。肺におけるその役割はまだ明確ではないが、喘息およびCOPD患者の肺におけるPrevotellaの存在の減少は、疾患進行のリスク因子ではなく結果であるという証拠が提供されている。
・SCFAは腸内発酵と免疫系の間の橋渡し役と考えられている。SCFAは、例えば免疫細胞を含む全身の細胞に見られるGタンパク質共役受容体に結合することでシグナル分子としての役割を果たす。SCFAはGPR４３、GPR４１、およびGPR１０９Aへの結合に関連し、結合するとマイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼ、ホスホイノシチド３（PI３K）キナーゼ、ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）、および細胞内ベータアレスチンを含む経路などの下流のイフェクター経路が影響を受ける。これらの経路はすべて炎症反応に関連している。
さらに、SCFAはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤として作用し、それによってクロマチン構造を変化させ、結果として細胞の遺伝子転写を変化させる。エピジェネティックな研究では、例えばTh２細胞における複数のエピジェネティックな変化をアレルギー疾患のアウトカムに関連付けており、これらの変化に対するSCFAの潜在的な有益な役割を示唆している。
・気道抵抗では、HDM曝露マウスによるFOS１:１の摂取（FOS９:１ではない）は、基礎気道抵抗の上昇を有意に抑制した。気道抵抗の改善を目的としたマウスにおける他の食物繊維介入研究は、非常に多様な成功率を示している。気道リモデリングは、気道上皮、上皮サイトカイン、下流の免疫細胞のアクション、および細胞における遺伝学的・エピジェネティックな変化を伴う複雑なプロセスで、介入のための多くの選択肢を残している。
・・・あくまでマウス研究ですが、イヌリンもフラクトオリゴ糖も手軽に手に入るので、喘息でお悩みの方は試してみる価値があるかもしれません。