ここ数日は、腓骨筋腱炎やシンスプリント、足底筋膜炎など下腿部の症状が多かった。
下腿部の症状は、軟部組織と関節モーションのリンクをしっかり診ることで治療成果に雲泥の差が出ますね。特にスポーツ障害ではその傾向が顕著。下腿部の症状でお悩みの方は当院に一度ご相談ください。
さて、今回のブログは高脂肪食と加齢関連疾患の関連性についてのマウス研究を簡単にまとめてみたい。
世界的な高齢化に伴って、がん、心血管系疾患、中枢神経系疾患が世界の医療制度の持続可能性に大きな脅威をもたらしている。
生活習慣での危険因子によって悪化する加齢関連疾患の負担は年々増大しており、特に食習慣が加齢の軌跡と加齢関連疾患リスクに大きな影響及ぼすことから、個々人における適切な栄養戦略の導入が急務となっている。
高脂肪食（HFD）は飽和脂肪酸の過剰摂取と比較的低い栄養価を特徴とする典型的な現代食パターンで、高脂肪食摂取と肥満、２型糖尿病（T２DM）の発症との間に強固な関連があることが証明されている。
HFD、肥満、糖尿病がもたらす課題をさらに複雑にしているのは、老化プロセスを加速し、加齢関連疾患の早期発症を促進するという相乗的相互作用である。老化の最も顕著な特徴の一つは、高炎症性の老化細胞の蓄積である。老化細胞は不可逆的な細胞周期の停止と、老化関連分泌表現型（SASP）として知られる多数の炎症性メディエーターの分泌を特徴とし、酸化ストレスを介したDNA損傷やミトコンドリア損傷などの影響を受ける。
がん、心血管障害、血管性認知障害（VCI）、神経変性疾患など、幅広い加齢関連疾患の病因で細胞老化が極めて重要な役割を担っていることを支持する証拠が増えつつあるが、これは主に慢性的な低悪性度炎症の促進による。
したがって、HFD摂取が複数の臓器に老化負荷をどの程度増幅させるかを調べることは、加速した不健康な老化と加齢関連疾患発症を促すメカニズムを解明する上で極めて重要である。
リンクの研究は、肥満と２型糖尿病を引き起こすHFD摂取が、多臓器にわたって老化負荷を増幅させるかどうかを調べることを目的とし、Nrf２の機能障害が、老化に対するHFDの悪影響をさらに拡大させるという仮説を立て、この仮説を精査するために、マウスに６ヶ月間HFDを投与し、肝臓、白色脂肪組織、脳における老化バイオマーカーの発現を評価したもの。
✳︎ Nrf２とは、Nuclear factor-erythroid-２-related factorのことで、多数の抗酸化遺伝子とDNA修復遺伝子の協調的発現を制御する転写因子で、ストレス時の酸化的損傷に対する細胞保護効果をもたらす。加齢はNrf2の機能障害と関連している。Nrf２欠損マウスモデルでは、内皮機能障害、脳血流調節障害、血液脳関門障害、神経炎症、認知機能障害など、高脂肪食（HFD）摂取による悪影響が加速し、老化表現型を効果的に模倣していることがこれまでの研究で証明されている。
【結果】
Nrf２+/-マウスではNrf２の機能が著しく低下しており、加齢関連の変化を反映していることが明らかになった。
HFDは、Nrf２+/-マウスとNrf２+/+マウスの両方で、著しい肥満、高血糖、インスリン感受性の低下を引き起こした。
対照マウスでは、HFDは主に白色脂肪組織における老化負荷を増大させ、これはCdkn２a老化バイオマーカー発現の増大によって証明された。
Nrf2+/-マウスでは、HFDは肝臓、白色脂肪組織、脳にわたって老化負荷を著しく急増させた。
HFDによって誘導された老化負荷の増大が、生体の老化を促進し、加齢関連疾患を早期に発症させる極めて重要な一因であると推測される。
【結論】
この研究は、不健康な老化という文脈におけるHFDs、Nrf２欠乏、細胞老化の間の複雑な相互作用の網の目に関する貴重な洞察を提供し、老化を支配する多面的メカニズムと、加齢関連疾患への潜在的影響についての理解を深めるものである。
この研究により、特に脳微小循環に影響を及ぼす代謝ストレス条件下では、老化を緩和する上でNrf２が極めて重要な役割を果たすことが明らかになり、Nrf２が加齢関連の認知機能低下を緩和する潜在的重要性を強調している。
・Nrf２+/-マウスのNrf２部分欠損は生理的な加齢に伴うNrf２の減少によく似ており、適度なNrf２欠損が老化誘導に及ぼす影響を調べるのに適したモデルであることが示された。Nrf２+/+マウスとNrf２+/-マウスの両者が、体重や空腹時グルコース値の増加などHFDに対する同様の代謝反応を示し、インスリン抵抗性の傾向を示した。
・注目すべきは、HFDとNrf２欠損が老化マーカーに及ぼす影響が組織によって異なることで、異なる生理学的背景における因子の複雑な相互作用が浮き彫りになったこと。重要なのは、HFDに暴露されたNrf２+/-マウスでは脳において老化内皮細胞が有意に増加していたこと。
・老化は遺伝的、環境的、生活習慣的要因のダイナミックな相互作用に影響される多面的なプロセスで、これらの要因の中でも食生活の選択、特にHFDの摂取は、肥満、糖尿病、老化の促進、加齢関連疾患への罹患率の上昇や死亡率の増加といった症状との関連が顕著である。
・加齢に伴うNrf２やそのホモログのレベルや活性の低下は、Nrf２の機能障害とストレス耐性低下の原因因子が集合しているためと考えられる。
・Nrf2の部分欠損（Nrf２+/-）は海馬に位置する脳微小血管内皮細胞において、HFD誘発性老化を悪化させるのに十分であることが観察された。
・Nrf2シグナルを完全に欠失させたマウス（Nrf２-/-）は、老化関連酸化ストレスが脳血管系の老化と炎症に及ぼす影響を増幅させた。
・Nrf2の機能不全は、脳梗塞の発症を含む加齢関連疾患の発症と進行に関連している。特に、Nrf２の欠損が代謝ストレス誘発性の脳微小血管機能障害を増悪させるという説得力のある証拠が過去の研究で得られている。この機能障害は血液脳関門透過性の亢進、神経血管のアンカップリング、神経炎症によって特徴づけられる。
・老化は内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）活性を低下させ、血管新生を障害し、タイトジャンクションタンパク質の発現を減少させ、バリア透過性を増加させることで内皮依存性の拡張に有害な影響を及ぼすことが示されている。
・老化細胞は組織の機能障害や炎症を促進するだけでなく、SASP因子のパラクリン分泌を通じて隣接する細胞の機能や表現型にも大きな影響を及ぼし、その結果、少数の老化細胞集団の影響が増幅される。
・肝臓では、HFDはNrf２+/+マウスの老化負荷を有意に上昇させなかったが、Nrf２+/-マウスはHFDにさらされると老化負荷が大幅に増加することが観察され、肝老化を促進する上で、食事とNrf２欠損との間に強固な相互作用があることが示唆された。内臓脂肪組織においては、HFDは遺伝子型に関係なく老化を誘導し、Nrf２欠損による影響は見られなかった。
あくまでマウス研究ですが、しかしある程度の年齢以降のHFD摂取リスクの一端が垣間見える貴重なデータではないでしょうか？
では上記の文脈で出てきた「HFDによる炎症反応」を避けるにはどのような栄養戦略が適切なのか？
がんや脳血管疾患のリスク回避、進行の遅延に向けた、より具体的な栄養戦略とは何か？
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