脂肪組織は白色脂肪組織（WAT）、ベージュ脂肪組織、褐色脂肪組織（BAT）などの異なるサブタイプからなり、異なる形態学的構造と生理学的機能を示す。
WATは体内で最大の脂質貯蔵構造で、主に白色脂肪細胞が構成し、エネルギー貯蔵と供給に関与している。白色脂肪細胞の機能低下は脂質流出による脂質代謝障害、リポジストロフィー、インスリン抵抗性（IR）を引き起こす。WATの過剰蓄積は肥満と関連し、様々な生理学的プロセスに悪影響を及ぼし、２型糖尿病や心血管疾患の発症の顕著な危険因子となる。
BATは多眼性小脂肪滴とミトコンドリアの高密度を特徴とする独特の表現型を示し、ミトコンドリア脱共役タンパク質１（UCP１）発現レベルの上昇によって示される。UCP１は酸化的リン酸化脱共役を介してミトコンドリアの熱産生を促進し、その結果、寒冷環境下でも震えに頼らずに基礎体温を維持することができる。
ベージュ脂肪組織はBATと同様の形態学的・機能的特徴を示し、WATとBATの中間的な状態。
ベージュ脂肪組織の出現は出生後に起こり、環境刺激に反応して褐色化または白色化する白色脂肪細胞と並存することが多い。WATにおけるベージュ脂肪形成への誘導は、過度の体重増加に伴う肥満や代謝障害と闘うための治療戦略として提唱されている。
近年、全身循環中のビタミンD（VD）濃度と体脂肪率との間には密接な関連性があることが、数多くの研究によって立証されている。観察研究では、VDの生理活性型である２５-ヒドロキシビタミンD（２５(OH)D）および１,２５-ジヒドロキシビタミンD３（１,２５(OH)２D３）の血清濃度と、体格指数（BMI）、皮下脂肪量、内臓脂肪量との間に負の相関があることが一貫して示されている。
高脂肪食は脂肪組織におけるCyp２r１の発現を増加させ、ビタミンD３（コレカルシフェロール）の能動的な取り込みと２５(OH)Dへの変換を促進し、脂質滴内に貯蔵することが一貫して明らかにされてきた。主に内臓脂肪の蓄積を伴う代謝的障害をもつ肥満の人は、皮下脂肪の蓄積を特徴とする代謝障害のない肥満の人に比べて、２５(OH)Dレベルが低いことが明らかになっている。この観察結果は、内臓脂肪蓄積における多様な遺伝子座がVD濃度に様々な影響を及ぼす可能性を示唆している。
脂肪組織におけるVDの代謝調節は、VD受容体（VDR）と複雑に関連している。ヒト脂肪組織におけるVD関連代謝酵素とVDRの広範な発現を示す証拠が数多くあり、VDRと１,２５(OH)２D３との相互作用は、脂肪細胞の分化、炎症といったプロセスの制御と、局所的VD代謝の直接的または間接的な調節を可能にする。
これまでの研究で、肥満者の内臓脂肪組織(VAT)におけるVDR発現レベルが痩せ型の被験者に比べて高いことが明らかになったが、皮下脂肪組織(SAT)では有意な差は観察されていない。また、代謝的に健康な非肥満者では血清２５(OH)D値の上昇はVATでの特異的VDR発現低下と有意に関連していたが、SATではこの相関は見られていない。
このことは、VDが解剖学的に異なる部位の脂肪組織に対して、それぞれ異なる作用を及ぼす可能性があることを示しており非常に興味深い。
リンクのレビューは、脂肪細胞の種類によるVDの機能的差異に焦点を当てたもの。
ビタミンDと代謝機能
・自然界にはビタミンD２（エルゴカルシフェロール）とビタミンD３という２種類のビタミンDが存在する。ビタミンD２は主にキノコなどの植物由来で、ビタミンD３は主に紫外線（UV）曝露や卵黄、タラ肝油、イワシ、牛乳のような動物性食品に由来する。食事性ビタミンD２およびビタミンD３は小腸内カイロミクロン輸送によって血中に吸収される一方で、内因性VD合成は紫外線（２９０～３１５nm）への曝露によって促進され、皮膚における７-デヒドロコレステロールの変換によって起こる。このプロセスは、熱によって促進されるある物質のビタミンD3への急速な変換から始まり、この新しく生成されたビタミンD３はビタミンD結合タンパク質（VDBP）に結合する。一度結合したVDBPは循環系に入り、肝臓に運ばれるか、循環血液とともに脂肪に貯蔵される。ビタミンD３は、CYP２R１のような水酸化酵素が豊富な肝臓でさらに代謝され、２５(OH)Dが形成される。
・内分泌学会が定めた基準では、２５(OH)Dの血清濃度は３０～１００ng/mLが正常範囲。３０ng/mL（７５nmol/L）未満はVD不足を示し、２０ng/mL（５０nmol/L）未満は欠乏を示す。VD不足は骨の健康に悪影響を及ぼし、骨折や骨量減少の原因となる。重度のビタミンD欠乏症（VDD）は血清２５（OH）D濃度が１２ng/mL（３０nmol/L）未満と定義され、死亡率、免疫系障害、その他の疾患のリスクが著しく上昇する。
ゲノムへの影響
・形成された１,２５(OH)２D３-ビタミンD受容体(VDR)-レチノイドX酸受容体(RXR)複合体は、細胞質から核に移動し、標的遺伝子上のVD応答エレメント(VDRE)に結合し、その結果、複合体は数百に及ぶ多数の遺伝子の発現を制御する。
・非ゲノム効果：膜のVDR活性化は迅速な膜プライミング反応を開始し、生物学的反応に寄与するシグナル伝達経路を誘発する。それらの作用には、miRNA、DNAメチル化、ヒストンアセチル化/脱アセチル化、ヒストンメチル化/脱メチル化の制御が関与しており、それらは総体的に遺伝子発現制御に影響を与える。最終的に１,２５(OH) ２D３レベルが上昇すると、CYP２４A１を介した水酸化作用が誘発され、この過程で１,２５ (OH) ２D３は生物学的に不活性な石灰酸に分解され、最終的に胆汁とともに排泄されることで代謝プロセス全体が完了する。
・VDは物質代謝において重要な調節機能を発揮し、骨に関連しない代謝過程においても重要な可能性を示している。循環２５(OH)Dレベルと心血管疾患、２型糖尿病、IR、肥満の発症・進行との間に密接な関連があることを立証する証拠が増えている。脂肪細胞では食事誘発性VDDがラット脂肪組織内のマクロファージ浸潤と炎症レベルの上昇に寄与することが明らかにされている。
VD不足はサーチュイン１（STRT１）とアデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性を低下させ、エネルギー代謝と炎症反応の発生に影響を及ぼす。
・脂肪組織に対するVDの抗炎症作用については、in vitroおよびin vivoの研究から一貫した知見が得られている。前駆脂肪細胞と脂肪細胞の両方において、１,２５ (OH) ２D３はIL-６、IL-１β、IL-８、MCP-１、レプチンの発現を抑制する一方、アディポネクチンの発現を刺激する。VDの補給はマウス脂肪組織におけるケモカインの発現とマクロファージ浸潤を有意に抑制することが示されている。
脂肪組織の機能と代謝機能
・脂肪組織は前駆脂肪細胞、免疫細胞、間葉系幹細胞を含む多様な細胞種を包含する可塑性を特徴とする異種臓器で、そのライフサイクルを通じて、代謝要求の変化に応じて膨張と圧縮のダイナミックなプロセスを経る。一般に、脂肪組織量が多いほど代謝機能の健常性が損なわれるが、脂肪組織の膨張は余剰栄養素を安全に貯蔵し、他の組織への蓄積を防ぐメカニズムとして機能しているとも解釈できる。
・リポジストロフィーに見られるような脂肪組織不足は、糖尿病、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪組織に関連した内分泌機能障害などの代謝障害を引き起こす。脂肪組織が適切に機能することも、代謝機能の健常性を維持するために極めて重要である。
脂肪組織は遊離脂肪酸やその他の栄養素の生合成と分解において重要な役割を果たしている。脂肪細胞の肥大、増殖、線維化、脂肪分解の間の適切な均衡を保つことは代謝機能の健常性にとって最も重要である。しかし、脂肪組織の種類によって代謝機能の健常性に対する影響が異なることは考慮しなくてはならない。
白色脂肪組織
・WATはトリグリセリドの形でエネルギーを貯蔵・放出したり、全身のエネルギーレベルの変動に応じてアディポカインを分泌するなどヒト体内において重要な機能を果たす。正常な状態では、WATは脂肪細胞の増生、特に過形成と肥大を行うことで脂質貯蔵需要の増加に適応し、食糧不足の期間中も安定したエネルギー供給を維持する。しかし現代では、ライフスタイルや食事構成の異常が慢性的な栄養過多を引き起こし、蓄積トリグリセリドの許容閾値を超え、その結果過剰なトリグリセリドは筋肉や肝臓などの他の代謝器官に移行し、異所性脂質の蓄積をもたらす。
この蓄積は、インスリン抵抗性（IR）の発症や肥満に関連する合併症に介在的役割を果たす。
・WATはVATとSATに分けられ、これら２つの脂肪の比率は代謝機能の健常性にとって重要な意味を持つ。代謝機能に異常がある肥満者は代謝機能が正常な肥満者と比較して、内臓脂肪率指数（ウエスト周囲径、トリグリセリド、HDLを組み込んで間接的にVATの機能を表す特定の指数）とインスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）の上昇を示し、最終的に代謝パラメーターが悪くなる。代謝機能が正常な肥満者は内臓脂肪量が少ないのに対し、代謝機能に異常がある正常体重者は内臓脂肪量が多いことは注目に値する。たとえ正常体重の人であってもVATの増加がより重篤なIRや肥満に伴う代謝性疾患と有意な相関があることをこのエビデンスは強く示唆している。
褐色脂肪組織とベージュ脂肪組織
・ヒトではBAT量は比較的少なく、頸部や肩甲骨などの特定の解剖学的部位に選択的に分布している。BATは、脂肪燃焼を促進することにより脂肪分解の恒常性を維持する上で重要な役割を果たしている。幼児期にはBATの熱発生作用が耐寒性を大きく左右する。
・BATの重要性は熱発生や体温調節にとどまらず、グルコース代謝や脂質代謝、インスリン感受性の微調整にも重要な意味を持つことが明らかになっている。BAT活性化はマウスで１００％以上、ヒトでは４０～８０％も全身エネルギー消費量を大幅に増加させ、同時に血漿中のトリグリセリド濃度を低下させることがわかっている。
・ヒトは加齢とともにBAT量は徐々に減少する。成人のBATを活性化することは代謝機能の健常性を維持する上で非常に重要。
・研究により、より大きな脂質滴を持ち、ミトコンドリアの数が少なく、発熱遺伝子の発現レベルが低下している特殊なタイプの「低体温性」ベージュ脂肪細胞が同定された。ベージュ脂肪組織はWATとBATの中間的な状態。
・寒冷暴露、カテコールアミン、運動、アディポカインなどの刺激は、WATの褐変や褐変開始を誘導することができる。しかし、肥満はBATの発熱機能を阻害する可能性があり、肥満者ではBMIにかかわらずBAT活性が著しく低下する。このBAT活性の低下がVAT量と強い負の相関を示していることは注目に値する。
ビタミンDの脂肪組織における重要な役割
・ビタミンD（VD）と脂肪組織の関係は複雑で、特にVATはVDの主要貯蔵臓器として機能し、全身のビタミンD３の約６５％、２５(OH)Dの約３５％が脂肪組織内の脂質滴に貯蔵されている。
脂肪細胞はVD関連代謝酵素とVDRを発現しており、１,２５(OH)２D３との直接的または間接的な相互作用を通じて、局所的なVD代謝、脂肪生成、脂質代謝、熱発生、炎症、アポトーシスを制御している。
ビタミンDと内臓脂肪組織
・VATにはSATに比べて約２０％高いレベルのVDが含まれていることが観察されている。血清VD濃度はVAT量と負の相関を示し、VAT内のVDR発現を評価する重要な指標となっている。正確な関係はまだ完全には解明されていないが、この知見はVDD重症度とVDR低発現との間に用量反応関係があることを支持する。
・VATにおけるVDR発現は、肥満（BMI＝３０～４０kg/m2）または高度肥満（BMI＞４０kg/m2）の人に比べ、BMIが正常な人では有意に低い。ウエスト周囲径とVATにおけるVDR発現との間に正の相関があること、また２５(OH)DとVATにおけるVDR発現との間に負の相関があることがいくつかの研究で観察されている。この結果は、VDRが内臓脂肪細胞の増殖や肥大に関与し、中心性肥満の発症と密接に関連していることを示唆している。
・いくつかの実験的および臨床研究により、肝臓、筋肉、脂肪組織におけるVDの抗炎症作用が解明され、単球走化性タンパク質１（MCP-１）とマクロファージの動員抑制が観察されている。炎症関連アディポカイン（BCL５、CXCL８、IL-１２A）の低メチル化はVDD患者の脂肪組織、特に肥満の被験者で観察され、この関連は総脂肪量、内臓脂肪量の増加、インスリン感受性の低下と関連している。肥満者のVATにおけるマクロファージ浸潤は、VDDレベルの増加に伴って用量依存的に増加することが明らかになっている。
・一方で、VD状態を回復させると肥満者のVATで観察される炎症反応が改善することが示されている。動物実験でも同様の所見が報告されており、食事誘発性VDDは脂肪細胞肥大を誇張し、脂肪組織マクロファージを精巣上体脂肪組織に動員し、IL-６とTNF-αのレベルを上昇させることが観察されている。さらに、VDDはSTRT１とAMPK活性の低下と関連し、エネルギー代謝に影響を与え、炎症反応を誘発する。１２週間のVD制限を行ったマウスでは内臓脂肪においてNF-kBレベルの有意な上昇が観察され、脂肪特異的VDRノックダウン雌マウスでは、VDD表現型に似たVAT量の増加が見られた。
・VD補給が肥満マウスの脂肪細胞におけるマクロファージ遊走を抑制し、抗炎症効果を発揮することが示された。
・上記の知見を総合すると、VDがVAT蓄積と炎症に深く関与していることが強調され、中心性肥満の病因における重要な制御因子として機能している可能性が示唆される。
ビタミンDと皮下脂肪
・ビタミンD欠乏（VDD）は、VATに対する影響と同様に人体の前腕、腕、大腿部のSAT蓄積を促進することが観察されている。動物実験では、高脂肪食誘発VDD動物におけるSATの増加が一貫して証明されている。
・血清２５(OH)D濃度と体脂肪の間には負の相関があるが、血清２５(OH)DとSATの間には有意な相関がないことを報告した研究もある。この所見は、高脂肪食条件下ではVDDはSATよりもVATで脂質蓄積を優先的に促進する可能性を示唆している。
・SATにおけるCYP２J２、CYP２７A１（２５-水酸化酵素）、CYP２７B１（１α-水酸化酵素）の発現量が肥満者では低いのに対し、CYP２４A１の発現量は減量後に有意に増加した。これは、減量後のSATではVD不活性化が亢進しているという考えを支持する。
・VDはSATで起こる炎症過程においても重要な役割を担っている。ある研究で肥満被験者から得たSAT試料にIL-１βを介入させて炎症モデルをin vitroで操作した結果、１,２５(OH)２D３のインキュベーション後、細胞内のIL-６、IL-８、MCP-１のmRNAレベルが有意に減少した。肥満被験者から採取したSATサンプルにおいて、発現上昇したVDR mRNAと発現低下したCYP２７B１ mRNAが、IL-１β、IL-６、IL-８ mRNAの発現レベルと正の相関があることが示されたことは注目に値する。
・上記の知見から、SATにおけるVD代謝とVDR発現は比較的安定していることが示唆されるが、これはSATの安定性が高く、抗脂肪分解作用があるためと考えられる。肥満の進行に伴うVD関連の代謝変化は、最初はSATではなくVATで起こるのかもしれない。
ビタミンD補給は脂肪組織の代謝機能の健常性を制御する
・VDDは、IRのような代謝異常の発症と進行に極めて重要な役割を果たしている。血清２５(OH)D濃度を推奨範囲の２０〜１００ng/mLに維持し、非骨格系疾患のリスクを軽減するために内分泌学会は１日１５００〜２０００IU以上のVD摂取を推奨している。
・２型糖尿病患者において、VD補給後に血清レプチン値が有意に上昇し、C反応性タンパク質値が低下することが報告されていることは注目に値する。VD補給が、全身の炎症を改善するのに有益であることを示唆している。
・VD補給の有効性は肥満があると損なわれる可能性があり、VD補給の有益な効果は、VD濃度が不十分であったり、糖代謝や脂質代謝に重篤な障害がある場合にのみ観察される可能性があることを示唆する研究もある。
・肥満ウィスターラットを用いた試験では、８００IUのVDサプリメントを摂取することで体重増加を抑制し、腹部脂肪の沈着を減少させる顕著な能力が示された。この知見と一致するように、２４００IUのVDを高用量摂取した肥満ウィスターラットでは、８００IUまたはプラセボを摂取した肥満ラットと比較してVATレプチンとMCP-１のmRNAレベルが低下し、アディポネクチンレベルが上昇している。
・VDを投与した肥満C５７BL/６Jマウスにおいて、脂肪組織の炎症が有意に改善され、肝脂肪症が軽減されたという研究結果もある。
・食事誘発性肥満マウス（代謝性炎症の動物モデル）およびリポポリサッカライドを腹腔内注射したマウス（急性炎症の動物モデル）において、VDは脂肪細胞およびVATの両方における炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルを低下させることが示されている。
高脂肪食を与えたマウスの脂肪組織におけるグルコース輸送も、VD補給後に増加したことから、肥満による糖代謝障害の改善の可能性が示唆された。
VDRは脂肪形成の制御に重要な役割を果たす
・VDRは脂肪形成において重要な役割を果たしている。全身性VDR欠損マウスは脂肪組織量の減少、全エネルギー消費量の増大、高脂肪食誘発性肥満に対する抵抗性を示し、これは耐糖能とインスリン感受性の顕著な向上と一致している。
・しかし８ヵ月齢（高齢化）になると、VDRノックアウトマウスは野生型マウスに比べて脂肪細胞面積が有意に小さくなり、脱毛とエネルギー消費量の増加を伴った。
・VDRノックアウトマウスで観察された痩せ型の表現型と一致して、VDR欠損幹細胞は１,２５(OH)２D３の存在下および非存在下で脂肪新生に障害を示し、VDRアンタゴニストが存在するとヒト脂肪前駆細胞における１,２５(OH)２D３を介した脂肪新生を阻害した。これは、脂肪形成におけるVDRの重要な役割を示している。
・脂肪組織特異的VDRノックアウトマウスはVAT体重の増加を示したが、SAT蓄積は高脂肪食に対する抵抗性を維持した。これはVDRがVATとSATの生理的調節に異なる反応を示すことを示している。
・摂食量に有意差がないにもかかわらず、特異的成熟脂肪細胞VDRノックアウトマウスは全身のVDR遺伝子を完全にノックアウトしたマウスと同じ高脂肪食に暴露した場合、高脂肪量と血清レプチン濃度の上昇を示した。これは全身のVDRノックダウンによって生じる痩せ型の表現型と高脂肪食に対する抵抗性は、成熟脂肪細胞におけるVDR作用の消失だけが原因ではないことを示唆している。
・マウスの脂肪組織でVDRを過剰発現させると体重と脂肪組織量が増加し、グルコースと脂質の代謝が阻害され、IRを発症し、体温調節が障害される。しかし、このVDR過剰発現マウスで観察される表現型とは逆に、複数のin vitro研究でVD活性型である１,２５(OH)２D３が成熟脂肪細胞における脂質蓄積を抑制する効果があることが示されている。
１,２５(OH)２D３は、３T３-L１脂肪細胞において基礎脂肪分解およびアドレナリン刺激脂肪分解を促進することでトリグリセリド(TAG)蓄積を減少させる一方、de novo脂肪新生を減少させる。さらに、３T３-L１脂肪細胞においてインスリン刺激によるAKTリン酸化、GLUT４トランスロケーション、グルコース輸送を促進することもわかっている。
これらの知見は、１,２５(OH)２D３が成熟脂肪細胞における脂肪分解と脂質蓄積に大きな影響を及ぼすことを示している。
・in vitroとin vivoの結果の相違は、細胞分化の様々な段階におけるVD/VDR機能の相違に起因している可能性がある。
・最近の疫学研究によって、母親のVD状態と子孫の肥満発症との間に密接な相関関係があることを強調する証拠が得られている。妊娠中の母親の血清２５(OH)D濃度は、子孫のBMI、体脂肪率、ウエスト周囲径など、成人期の様々な肥満関連パラメータに影響を及ぼし、その結果、その後の人生で肥満になりやすくなる。動物実験でも、VD欠乏症の母親の子孫は体重が増加し、耐糖能が低下し、成人期の肥満リスクが増大することが示されている。これは妊娠中のVD欠乏が、プロモーターやCpGアイランドにおけるメチル化の差といったエピジェネティックな変化を子孫に引き起こし、脂肪組織におけるVDRとPPAR-γの発現を増加させたためと考えられる。
・まとめると、VDRは脂肪形成を調節する役割を担っており、様々な分化段階において脂肪細胞に対して様々な調節作用を示す。しかしその根本的なメカニズムを完全に解明するためにはさらなる研究が必要。
まとめ
・VD濃度と肥満の発症・進行、脂肪組織の代謝能や脂肪生成との間には強い関連が存在する。
・脂肪組織はVDの主要な貯蔵庫として機能し、脂肪滴に貯蔵されたVDは脂肪分解時に血流に放出される。
・１,２５(OH)２D３/VDR複合体とそれに続くシグナル伝達経路は、脂肪生成を直接支配する能力を有し、脂肪組織内のインスリン感受性と炎症の調節に重要な役割を果たしている。
・脂肪組織の種類によって、細胞組成、代謝特性、細胞外マトリックス組成、内部環境の変化に対する感受性に違いがあり、これらの違いが異なる脂肪組織におけるVDの影響の違いを媒介する可能性がある。
・VATの蓄積は、VDD高リスク者の存在を同定するための最も敏感で重要な指標因子である。
・既存の研究から得られた統合的な証拠は、脂肪組織の健康を調整し、肥満を予防する上でVD/VDRが有利な役割を果たすことを支持している。