ドキソルビシン（DOX）は強力なアントラサイクリン系化学療法剤で、白血病、リンパ腫、乳癌、軟部肉腫、肺癌など様々な癌の治療に用いられる。
DOXは色素沈着、疲労、脱毛、好中球減少、浮腫、腎機能障害などの重大な副作用と用量依存的な心毒性を伴う。従って、DOXは癌治療に有用であるにもかかわらず、生命を脅かす可能性のある心筋症のリスクを増大させる。
DOX治療によって発生したスーパーオキシドなどのフリーラジカルはミトコンドリアのクレアチンキナーゼ（CK）の活性を低下させ、最終的に心筋が欠損して心機能が低下する。
さらに、DOXによる活性酸素種（ROS）の発生はカルシウムの小胞体への再流入に必要なCKとCa2+-ATPaseの相互作用に影響を与え、最終的に心収縮サイクルに害を及ぼす。
正常な状態では、この相互作用はCKによって産生されたリン酸化CRがADPをATPに変換し、Ca2+の再取り込みを促進することによって媒介されるが、Ca2+の再取り込みがなく、Ca2+濃度が高い状態が続くとカルシニューリンシグナル伝達経路が活性化され、拡張型心筋症や心不全などの心疾患を引き起こす。
過去の研究で、有酸素運動がDOX誘発心毒性を最小化できることが示されている。
ラットモデルでは、８週間にわたる自主的なランニングによりDOX誘発心毒性の影響が軽減されることが証明されている。
他の研究でも、急性および長期の有酸素運動がDOX治療の副作用、特にDOX誘発心毒性に関連する副作用を軽減することが報告されている。
臨床面では、運動が乳がん患者や非乳がん患者、がんサバイバーの身体的・精神的健康の指標に好影響を与え、QOLを改善することが示されている。
クレアチン（CR）はDOX投与による筋疲労の軽減にも効果があることが示されており、DOXのより心毒性的な副作用に対しても使用できる可能性がある。具体的には、CRは培養筋細胞におけるDOX誘発細胞毒性を最小化することが示されている。
またCR補給は抗酸化作用を持つことが示されており、DOXによる活性酸素の過剰発生を抑制し、フリーラジカルが介在するCKの不活性化を防ぐことにより心機能低下を抑制する可能性がある。
さらに、CRはCKの基質となり、CKをCa2+-ATPアーゼに再カップリングする可能性があるため、カルシニューリン経路の活性化とその後の心筋症の発症を防ぐ可能性がある。
リンクの研究は、DOX治療中患者の心筋機能を維持するためのCRとRTの、個別または組み合わせ効果を検討したもの。
CRとRTの使用が有効であれば、DOX治療のあらゆる段階にある患者に有益な、簡単で低コストの補助療法であるため、臨床にプラスの影響を与える可能性がある。
雄性Sprague-Dawleyラットを、RT、RT＋CR、坐位（SED）、SED＋CRにグループ分けし、各グループはさらに10週間のRTまたはSED活動後に生理食塩水（SAL）またはDOX治療サブセットに分けた。RTは二足立ち摂食のための専用ケージを用いた漸進的トレーニングで構成。
CR投与群には１％CR一水和物と５％ブドウ糖を混合した水を摂取させ、対照ラットには５％ブドウ糖を摂取。
１週目にDOX（２mg/kg/週）を４週にわたって投与し、累積投与量は８mg/kgとした。
DOX投与後の心機能は心エコーで評価した。
拡張期の左室径は、SED＋DOXと比較してDOX＋CR、RT＋DOX、RT＋CR＋DOXで小さかった。さらに心臓の質量は、RT+CR+DOX、 SED+DOXラットで有意に大きかった。
RTとCR補充は、個別に、あるいは併用することでDOX誘発心毒性のいくつかのマーカーを減弱させ、がん治療を補完し、患者の転帰を向上させる費用効果の高い方法である可能性が示唆された。
・身体活動がDOXによる心血管系への悪影響を減弱させることはいくつかの研究で示されているが、この研究ではより臨床に近いDOX投与スケジュールを用いることで、これらの研究を基礎となることを目指し、化学療法中もトレーニングプログラムを継続する活動的な個人を想定した低強度RTモデルを用いた。
・化学療法剤としてDOXを使用する場合、一般的な制限因子は致死的な心不全の発生であり、これは用量依存的に発生する。心室径の増大と心臓サイズのロスは駆出率を低下させてDOX投与を中止させ、患者は重篤な心臓病の可能性を残すことになる。DOX治療中に心室径を維持することができれば、臨床現場で使用できるDOX投与期間と投与量を増加させ、患者の転帰を改善できる可能性がある。したがって、この研究で見出された１０週間のRTおよびCR後のLVDD維持はDOX誘発性心不全の抑制に役立つ可能性があり、臨床的意義がある。LVDDには、RT＋DOX、SED＋CR＋DOX、RT＋CR＋DOXの間に有意差がなかったことから、CR補充またはRT単独が、DOXによるLVDDの変化を減弱させる可能性があるようだ。
・DOX治療中のRTとCRの併用で心筋量が有意に維持された。過去の研究では、摘出したラットの骨格筋をDOX投与前にCRとex vivoでインキュベートすると骨格筋機能が維持されること、DOX投与前のRTはDOXによる筋機能障害を抑制すること、CRはDOXに暴露した培養筋細胞の細胞死を最小化できることが示されている。
・IGF１-PI３K-Akt経路における萎縮と肥大のシグナル伝達カスケードの相互作用を考えると、RTが細胞死シグナル伝達を遅らせ、心筋細胞の生存を促進する可能性がある。最終的にRTはDOXによる心筋の消失を相殺すると考えられる。しかしこの研究では、DOX治療の前にRTを行い、その結果心筋量が増加した可能性が高いことに注意すべきである。
・この研究のもう一つの核心は、DOX治療中にCRを投与したことである。過去の研究で、心筋細胞はミトコンドリアで産生されたATPをPCRとADPのリサイクルに適切に結合させる能力を失い、それに伴ってDOX暴露後のCRとCKが減少することが証明されている。さらにDOXはCR輸送を減少させ、VmaxとKmを低下させて培養心筋細胞における細胞表面のCRトランスポーターの発現を低下させる。CRが酸化ストレスを緩和することを考えると、CR輸送とプロセシングが減少することで活性酸素がより自由に形成され、それによって心臓の損傷や心筋症発症の可能性が高まることも考えられる。したがって、サプリメントによるCR濃度上昇は輸送速度の低下を補い、心臓の酸化ストレスによるダメージを緩和し、心筋の強さだけでなく他の臓器の健康も維持するのに役立つと考えられる。この輸送速度の低下は長期的なものである可能性があり、癌の消滅に成功した後もCRを長期的に補充する必要性が示唆される。
・CRの酸化ストレス緩和作用の大きな限界は、CRががん細胞でも酸化ストレスを制限し、それによってDOXから腫瘍を保護する可能性があることである。もしそうであれば、CRをがん治療中に使用することは不可能になるかもしれない。
まとめ
RTとCRの併用はDOX治療中の心機能低下を抑制するための、低コストで容易に導入可能な補助療法である。しかしこの治療法については、CRがDOXの殺癌効果を阻害していないことを確認するためさらなる研究が必要である。