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妊娠中のアミノ酸と子孫の心腎代謝

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手術後に関節不安定性を伴うスポーツ障害の場合、「筋肉」「コア」の合言葉の元リハビリトレーニングを頑張っておられる選手の方も多いことでしょう。
組織が回復すること発達することは一見同じ現象に見えるが、特に栄養学的には二つの現象は異なるメカニズムで成立している面があるので注意が必要。
「発達」に重心を置いた方法を選択すると回復が遅れてしまうケースがあるので要注意。

さて、今回のブログは。周産期のアミノ酸補給が子孫のCKM症候群に及ぼす影響についてのレビューをまとめてみたい。元データが長文のためどのくらい的を絞れるか分からないがなるべく簡潔にまとめてみたい。
高血圧や腎機能低下でお悩みの女性で妊活中の方、妊娠中の方はぜひ一読を。

心臓血管系、腎臓、代謝器官およびその他組織の適切な形態と正常機能の発達は胎児の成長にとって極めて重要であり、胎児の発育をサポートするためには妊娠中の母親の栄養が適切でなければならない。
母体栄養の不均衡は、新生児のその後の人生における多くの成人病の発症と関連している。
健康と疾病の発生起源（DOHaD）の概念として世界的に認識されているこの考えは、広くコンセンサスを集めている。

近年、発達可塑性の初期段階に介入することで、リプログラミングプロセスを通じて発達プログラミング関連の悪影響を改善あるいは逆転させることができることを示す研究が増えており、リプログラミング戦略への栄養学的介入の応用が重視されている。

特に注目を集めているのが、心血管-腎-代謝（CKM）症候群の予防。米国心臓協会によると、CKM症候群は全身性障害で、肥満や糖尿病などの代謝性危険因子、腎臓病、心血管系疾患に影響を及ぼす病態生理学的相関に関与している。この複雑な相互作用は、多臓器機能障害と心血管および腎臓の有害な転帰のリスクの上昇をもたらす。
CKM症候群の治療ガイドラインでは、母親の栄養が子孫の健康と疾患に及ぼす影響を認識し、
早期の栄養介入を優先することでCKM症候群の将来負担を軽減できる可能性があることが示されている。

特に重要なのは、必須アミノ酸である。必須アミノ酸は体内で生産することができないため食事から摂取しなければならない。従って、すべての妊娠期間中に十分なアミノ酸供給を確保することは正常な妊娠を促し、胎児の最適な発育を促進するために不可欠である。
しかし一方で、個々のアミノ酸に関する具体的な推奨値はなく、アミノ酸のCKM症候群子孫に対するリプログラミング効果に関する知見は限られている。

また、最近の研究ではCKMにおける腸内細菌叢の影響に焦点が当てられている。
CKM症候群と腸内細菌叢とその二次代謝産物との関連については、
・短鎖脂肪酸（SCFA）の調節異常
・トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）の増加
・微生物叢由来の尿毒症毒素
といったメカニズムが提唱されている。
母親の栄養は腸内細菌叢のバランスを変化させる能力があり、それが子孫の健康と疾病に関与していることが実証されているが、母親のアミノ酸補給が腸内細菌叢に影響を与えるかどうか、またどのように影響を与えるかについての情報は限られており、成人子孫におけるCKM症候群のプログラミングや再プログラミングに関与する可能性もある。

リンクのレビューは、アミノ酸が胎児プログラミングに大きな影響を及ぼすこと、腸内細菌叢の調節に影響を及ぼすことを強調する最近のエビデンスを検討し、子孫のCKM症候群との関連に及ぼす影響について考察したもの。
さらに、アミノ酸を標的とした治療法の予防効果を明らかにした実験的研究を掘り下げている。

【結論】
アルギニン、シトルリン、タウリン、システイン、グリシン、BCAAsおよびトリプトファンを妊娠中および/または授乳中に補給することで、様々な動物モデルにおいてCKM表現型にポジティブな効果が示された。
食事性アミノ酸と腸内細菌叢の関連性は認められているが、その正確なメカニズムは多様な生物学的活性のためいまだ解明されていない。
しかし、CKM症候群の発達プログラムにおける個々のアミノ酸の役割とそれらの相互作用を理解することは極めて重要で、早期のアミノ酸補給はCKM症候群の新たな治療機会を提供する可能性がある。

Amino Acids during Pregnancy and Offspring Cardiovascular–Kidney–Metabolic Health

アミノ酸が妊娠と胎児の発育に与える影響

アミノ酸の妊娠への影響

・一般に妊娠が進むにつれて、タンパク質合成の需要が高まるため全身的にアミノ酸濃度が上昇する。妊娠中のタンパク質RDAは１.１g/kg/日に設定されている。これは、RDAが０.８g/kg/日に設定されている非妊娠状態に比べて高い値である。低アミノ酸血症は妊娠と関連しており、妊娠初期に顕著に現れ、妊娠中ずっと続く現象である。

・ヒトの妊娠における具体的なアミノ酸必要量はほとんど報告されていない。ヒト妊娠において、妊娠後期にフェニルアラニン必要量が妊娠初期のに比べて４０％高くなる可能性がある。豚モデルではスレオニン（５５％）、リジン（４５％）、イソロイシン（６３％）およびトリプトファン（３５％）に対する要求量が妊娠初期とは対照的に妊娠後期に増加している。

胎児の発育に対するアミノ酸の影響

・過去の研究で、子宮内発育遅延（IUGR）の症例において胎盤のアミノ酸移行、mTOR活性の低下およびアミノ酸トランスポーター活性が低下していることが示されている。システムA、システムL、およびタウリンアミノ酸トランスポーター活性の大幅な低下はラパマイシンによって誘導されるmTOR阻害の顕著な結果である。

・総アミノ酸濃度は胎児の転帰、特に乳児の出生体重と関連している。先行研究では、オルニチン、セリン、リジン、アルギニン、プロリン濃度と新生児出生体重との間に正の相関が観察されている。アルギニンは一酸化窒素（NO）とポリアミンの共通基質として働き、胎児の発育と胎盤の血管新生に重要な役割を果たしている。

・母親の低タンパク食は、初期栄養が成体子孫の健康に及ぼす影響を調べるための一般的実験モデル。低タンパク質食を与えたダムから生まれたラットの成体は体重減少、血圧上昇（BP）、代謝異常を示す。

食事性アミノ酸と腸内細菌叢の関係

・栄養プログラミングの背後にあるメカニズムとして、エピジェネティック調節、栄養センシング調節障害、グルココルチコイドによるプログラミング、レニン・アンジオテンシン系（RAS）異常、酸化ストレス、腸内細菌叢異常が提唱されている。中でも腸内細菌叢は、アミノ酸とCKM症候群の発生プログラミングを結びつける極めて重要なメカニズムとして際立っている。

・腸内細菌叢は、アミノ酸の消化吸収を制御する上で重要な役割を担い、腸内常在細菌種の存在は腸内の遊離アミノ酸分布に複雑に影響する。ヒト結腸内の常在細菌種を調査した結果、タンパク質とアミノ酸の発酵に長けた細菌集団がかなり存在することが明らかになっている。特に大腸におけるアミノ酸発酵の重要な推進役はクロストリジウム属で、特にプロリンやリジンの利用に極めて重要である。

・ペプトストレプトコッカス属はトリプトファンやグルタミン酸利用において重要な役割を果たしている。バクテロイデス属、フソバクテリウム属、ヴェイヨネラ属、セレノモナス・ルミナンティウム属、メイロネラ（Meillonella）属やベイロネア属などが、アミノ酸利用に重要な役割を果たしている。特定の嫌気性細菌は特定のアミノ酸（グリシン、スレオニン、グルタミン酸、オルニチン）を代謝して酢酸を生成する能力を有している。

・母親は腸内細菌叢によるアミノ酸の利用と合成がアミノ酸貯蔵量の形成に重要な役割を果たしていることを認識することが最も重要。

アミノ酸とCKM症候群

アミノ酸は細胞の成長、代謝、生合成、神経伝達、免疫などを調節する経路で重要な役割を果たしている。アミノ酸代謝障害はCKM症候群の重要な構成要素を含む様々な病態と関連している。

高血圧と心血管疾患

・多くのアミノ酸が血圧調節に関与している。セリン、アラニン、タウリン、グリシンを意識のあるラットの胸腔内に注射すると血圧降下反応が起こる一方、アルギニン、プロリン、グルタミン酸、システイン、アスパラギン酸を投与すると血管圧制反応が起こる。アルギニン、ホモシステイン、分岐鎖アミノ酸（BCAA）、トリプトファンは血管内で動脈硬化の進展に影響を及ぼすことが知られている。

・アラニンやグリシンが不足すると妊婦のCVDリスクが増加することが確認されているが、個々のアミノ酸や妊婦に必要な正確な摂取量に関する具体的なガイドラインは不足している。

・アルギニンは血管内皮依存性の血管拡張に重要な役割を果たすNOの前駆体として機能するが、メチル化を受けてモノメチル化アルギニンまたはジメチル化アルギニンとなる可能性がある。一酸化窒素合成酵素（NOS）の内因性阻害物質である非対称ジメチルアルギニン（ADMA）は、NO産生を著しく低下させてCVDの発症に関与する。

・高コレステロール血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患の患者は通常NO産生が上昇しており、
末梢血管疾患患者では通常ADMAが上昇している。アルギニン合成は小腸や腎機能が低下し、アルギニンを食事から摂取しなければならなくなった状況では困難である。

・シトルリンは腎NO産生を増加させ、高血圧自然発症ラット（SHR）の高血圧を予防する。

・メチオニン、ホモシステイン、システイン、タウリンは一般的な含硫アミノ酸で、ホモシステインは食事から摂取した必須アミノ酸であるメチオニンの代謝過程で生成される含硫アミノ酸。ホモシステイン値の上昇はCVDリスク上昇と関連している。高ホモシステイン血症はADMA産生を刺激し、内皮機能を損傷し、血圧を上昇させ、動脈硬化を引き起こす可能性がある。

・システインは重要な抗酸化物質であるグルタチオンの不可欠な構成成分である。血圧調節におけるグルタチオンとH２Sシグナル伝達の相互に関連した役割に関与し、その潜在的降圧効果が認められている。

・タウリンも血管拡張作用を示す。様々な高血圧ラットモデルにおいて、タウリンサプリメントの降圧効果の可能性について多くの研究がなされている。

肥満

・BCAA、メチオニン、トリプトファンおよびグルタミン酸のような特定のアミノ酸は筋タンパク質合成を促進し、除脂肪体重を維持する役割を果たす可能性がある。

・BCAAの血漿中濃度は肥満患者で上昇している。食事からロイシンを補給することは肥満関連パラメータに有益な影響を与えることを示すエビデンスが増えている。

・食事誘発性肥満のげっ歯類モデルでは、メチオニン制限はアディポネクチン放出が関与する脂肪組織と骨格筋間コミュニケーション機構を介して、体重増加、グルコース代謝、インスリン感受性の改善が示された。

・小児肥満に関する最近のレビューでは、いくつかのアミノ酸、特にキヌレニン経路を含むトリプトファン代謝に属するアミノ酸の異常値が明らかにされた。

・トリプトファン制限は肥満動物モデルにおいてエネルギーバランスを調整し、体重減少を誘導する可能性がある。グルタミン酸も肥満と関連するアミノ酸で、循環中グルタミン酸濃度は中心性肥満と相関がある。

糖尿病

・メタ解析では２型糖尿病患者では、対照群と比べてBCAA、芳香族アミノ酸を含む様々なアミノ酸のレベルが高いことが示された。BCAAレベル上昇は筋組織内のクエン酸サイクルを介した代謝過程の低下に関連している可能性がある。げっ歯類モデル研究では、BCAA制限食またはBCAA異化の律速酵素を活性化することによってBCAAレベルを低下させるとグルコースホメオスタシスに明らかに有益な効果が得られることが示されている。

・グルタミンはインスリン感受性とグルコース安定性を支配する極めて重要なアミノ酸。肥満モデルマウスで証明されたように、グルタミン補給は炎症を緩和し、骨格筋のインスリン感受性を高めることでインスリン抵抗性発症を阻止する。

・グリシンレベルは糖尿病患者における肥満およびインスリン抵抗性と負の相関を示す。グリシンを補うことでインスリンレベルが上昇し、全身性炎症が軽減することで糖尿病患者における耐糖能の向上がエビデンスにより示唆されている。

NAFLDと脂質異常症

・非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームなどの代謝異常の結果として生じ、脂質異常症はNAFLDの進行に極めて重要。肝細胞内に遊離脂肪酸と脂質代謝産物が集まるとインスリンをトリガーとする細胞シグナル伝達が阻害され、最終的にNAFLDの発症に至る。肝臓ではアミノ酸代謝がグルタチオンの合成、インスリン抵抗性、酸化ストレス、炎症に影響を与える。

・NAFLD患者ではBCAAと芳香族アミノ酸が増加し、グルタチオン合成に関連するアミノ酸（グルタミン、セリン、グリシン）が減少するなど循環中アミノ酸に変化が認められる。
BCAAおよび芳香族アミノ酸の増加は、脂肪およびグルコース代謝を阻害することで肝脂肪蓄積をもたらす可能性がある。

・先行研究では、NAFLD抑制は肝脂肪酸酸化とグルタチオン合成を刺激するグリシンベースの治療が行われている。同様にグルタミン補給は肝臓の酸化ストレスを軽減し、NAFLDのラットモデルにおいて炎症を抑制し、肝脂肪を改善することが示されている。

腎臓病

・ヒトの腎臓はグルタミンとプロリンを排出する主要臓器で、アルギニン、チロシン、セリンなどの特定のアミノ酸の放出も行っている。CKD患者では腎臓でのチロシン産生が不十分となり、タンパク質枯渇と芳香族アミン調節物質の合成障害を引き起こす可能性がある。また、CKD患者ではアルギニン利用能の低下とADMAの上昇が、de novoアルギニンおよびNO合成の低下と関連していることが示唆されている。

・尿毒症毒素は腎機能障害の結果で、CKD進行の一因である。インドキシル硫酸(IS)とp-クレジル硫酸(PCS)はトリプトファンに由来する尿毒症毒素として知られる。CKD患者ではISやPCSのような様々な微生物トリプトファン代謝物の尿中排泄が減少している。トリプトファン代謝産物はAHRのリガンドとして機能し、AHR活性化は酸化ストレスを誘発して炎症を引き起こし、CKDの進行に寄与する。

….さてここまで長かったですが、ここからがブログタイトルに関連する内容となります。

周産期のアミノ酸補給が子孫のCKM症候群に及ぼす影響

・周産期におけるアミノ酸補充は、周産期および長期的な子孫の健康を改善するための効果的な治療オプションとなる可能性がある。胎児の成長への影響の点から、アルギニン系、BCAA、メチルドナーの３つのサプリメント・グループが注目されている。

・CKM症候群構成因子の評価では、高血圧、腎臓病、肥満、糖尿病、脂質異常症に焦点が当てられている。４週齢から５０週齢までのラットを用いたアミノ酸標的療法によって、リプログラミング効果が観察されている。リプログラミング介入として利用されるアミノ酸には、アルギニン、シトルリン、タウリン、システイン、グリシン、BCAA、トリプトファンがある。

アルギニン
・アルギニンはNO利用能を高めるとしてヒト疾病で研究されており、３～１００g/日の経口投与が検討されている。１回の投与量が９gを超える場合、あるいは１日の投与量が３０gを超える場合には胃腸障害が報告されている。現在のところ、ヒト試験におけるアルギニン補給の結果については結論が出ていない。

・遺伝的高血圧モデルラットで、タウリンや抗酸化剤と組み合わせた周産期のアルギニン補充を用いた先行研究で成体子孫の高血圧に対する保護効果が証明されている。しかし、アルギニンの単独投与が子孫のCKM症候群に及ぼす保護効果を検討した研究は１件に限られている。
この研究では、授乳期にアルギニンを１日２００mg/kg投与すると、肝インスリンシグナル伝達と糖新生酵素の発現が効果的に抑制されることが示されている。離乳後にアルギニンを補充するだけで母親のカロリー制限や糖尿病を合併した子ラットの高血圧を予防できることが示されている。しかし、周産期のアルギニン補充だけでこのような効果が得られるかどうかについてはまだ不明。

・妊娠期間中のアルギニン補充によるウシおよびブタの子宮内発育遅延（IUGR）に対する保護効果は証明されている。しかし妊娠中のアルギニン療法によるリプログラミング作用は、IUGRに対する影響を超えて十分に検討されていない。

シトルリン
・シトルリンは経口補給は、肝代謝を回避して腎臓内でアルギニンに変換する能力があるため血漿アルギニン濃度を上昇させ、NO生成を促進する補助的アプローチとして関心を集めている。ヒトでは、シトルリン補給の安全性と忍容性は２〜１５ gの単回経口投与を通じて実証されている。

・ある研究では、STZ誘発糖尿病ダムの子孫ではネフロン数の減少とADMAの増加が成人腎臓病と高血圧に関与していたが、妊娠中および授乳中のシトルリン補給はADMA-NO経路を操作することでこれらの状態を抑制した。また、L-NAME暴露モデルでは母親のシトルリン補充が、母親のNO枯渇によってプログラムされた子孫の高血圧を防ぐことに成功した。

タウリン

・妊娠中に最も頻繁に補充されるアミノ酸はタウリンであり、CKM症候群の様々な側面において広範に研究されている。それらの研究の結果、母親のタウリン補給は母親の高糖質摂取によってプログラムされた高血圧に対する保護を提供することを示し、 母体のCKD、STZ誘発糖尿病、または母体の脂質異常症に対する保護効果を提供することを示している。

・周産期のタウリン補給は、SHRおよび脳卒中易発症系高血圧自然発症ラット（SHRSP）における高血圧予防に有効であることが証明されている。さらに、母親のタウリン補給は母親の高脂肪・高フルクトース食と母親の脂質異常症によってプログラムされた肥満を改善する。

・NODマウスモデルを用いた周産期タウリン投与は、糖尿病の発症時期を雌の子で１８週から３０週、雄の子で３０週から３８週まで遅らせることが示された。

・タウリンは腸内細菌叢の重要なエネルギー源として働き、病原体に対する防御を提供して細菌コロニー形成を制御している。周産期のタウリン治療が子孫の高血圧に及ぼす保護効果は、腸内細菌叢の変化と複雑に関連している。タウリン治療ではアステロレプラズマ属、ビフィドバクテリウム属、デハロバクテリウム属の存在量が増加し、エリシペラクトクロストリジウム属が減少した。母体のCKDにより減少したビフィドバクテリウムの量がタウリン投与により回復したことは高血圧を予防するプロバイオティックな機能に起因している。

システイン

・グルタチオン合成の律速因子として認識されているシステインは、細胞内プロセスにおいて重要な役割を果たしている。研究では内因性H2S生成のためにシステイン補給が行われ、離乳後早期のシステイン補充はH2Sシグナル伝達経路を増強し、高塩分処理したSHRの高血圧を回避すると記述されている。また、L-システイン、D-システインのいずれかを補充することで、母親のCKDによってプライミングされた子供の高血圧が効果的に予防されることが明らかになった。また、OscillibacterやButyricicoccusのような有益な細菌属の存在を増強し、AkkermansiaやAlistipesのようなインドール産生属の枯渇をもたらして様々なインドール代謝産物が減少させた。
D-システインを補給するとキヌレニン経路のヒドロキシキヌレニン、キヌレン酸、キサンチュレン酸のレベルが上昇した。、セロトニン経路のセロトニンと５-ヒドロキシトリプトファンが減少し、オドリバクター属とバクテロイデス属の量が増加した。この結果は、アミノ酸が宿主の健康に有益な効果をもたらすプレバイオティクスとして機能する可能性があるという考えを支持するものである。

・システインは細胞内に吸収されると抗酸化作用を失うため、システインの安定なアナログであるN-アセチルシステイン（NAC）が頻繁に使用される。様々な動物モデルでは周産期NAC療法の降圧作用の証拠が示されており、モデルには出生前のデキサメタゾン投与や出生後の高脂肪食への曝露が含まれる。

・周産期にグリシンを補充することで、母親の低タンパク摂取によって誘発される高血圧から子孫を保護することが明らかになった。これはグルタチオン合成におけるグリシンの役割から、ヒトの疾患に対するグリシンの潜在的有用性を強調している。

・別のアプローチでは、妊娠中BCAA補給が成人子孫において母親のカロリー制限によって誘発される高血圧を予防する有効性を示した。さらに別の研究では、周産期に高脂肪食に暴露されたマウスの成体における肥満と耐糖能異常を緩和する上で、周産期のロイシン補給が有効であることが示された。

・子孫のCKM症候群に対する各種アミノ酸の保護効果は、腸内細菌叢組成の変化と複雑に関連していることは注目に値する。アミノ酸の化学的多様性は幅広い生物活性を持つ多くの微生物代謝産物を生み出し、プレバイオティック特性を媒介する可能性がある。ヒトや動物の健康を増進するうえでアミノ酸とプロバイオティック細菌を併用する相乗効果が実証された研究もある。

…長文になってしまいましたがいかがだったでしょうか？
あくまで動物モデルの研究がメインですが、生まれてくるお子様のCKM症候群を予防する上で選択すべきアミノ酸の種類、避けた方が良さそうな種類を考えるうえで参考になるデータだったのではないでしょうか？
CKM症候群以外の疾患予防も含めたより具体的な栄養戦略をお探しの方は、当院の栄養マニュアルのご利用を是非ご検討ください。
産後ダイエット、体質管理にも非常に有益な内容になっています。

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