肺がん、肺線維症、喘息、コロナ（COVID-19）といった呼吸器疾患は発症率と死亡率の増加により、予防と治療に注目が集まっている。
リポ酸（LA）は、抗酸化作用や抗炎症作用を介して多くの呼吸器疾患（肺がん、線維症、喘息、急性肺損傷および喫煙誘発性肺損傷）を改善する上で役立つ可能性が示唆されている。
LAは強力な抗酸化作用を有することが知られており、多くの研究で抗がん作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗ウイルス作用を通じて様々な症状の改善効果が報告されている。
近年、蓄積された証拠（動物実験およびin vitro研究）により、上記のメカニズムで呼吸器疾患の改善におけるLAの役割が示されている。
リンクのレビューは、in vitroおよびin vivoでの呼吸器疾患に対するLAの治療効果に関するデータを概観し、呼吸器疾患におけるLAの健康効果の作用機序を要約したもの。
The effects of lipoic acid on respiratory diseases
・肺がんに対するLAの効果
近年、LA投与が肺がん細胞に対して抗増殖作用とプロアポトーシス作用を発揮することが、多くの研究により明らかになってきている。
In vitroでは、０.５-２mMのLAで処理すると、ヒト非小細胞肺がん（NSCLC）細胞の増殖が著しく阻害されることが確認された。
中でも、５４９とPC-９細胞は、LA処理でアポトーシスが促進された。
癌幹細胞（CSC）は、癌細胞の再生源であるだけでなく、腫瘍の転移と再発の重要な要因である。LAはプロテインキナーゼ B (Akt) のリン酸化を阻害することで細胞幹タンパク質β-catenin および Oct-4を減少させ、CSCレベルを減少させることもわかった。
肺がん増殖の抑制におけるLAの役割を調べた2 つのin vivo試験では、LA（９１mg/kg i.p.、週３回、２週間）は、マウスにおける肺がん細胞アポトーシスを有意に促進した。
別の研究では、研究者はマウスに５０mg/kg/日を１８日間与え、LA投与はmTORを介したオートファジー抑制の活性化により肺がん増殖を顕著に減少させた。
腫瘍の病態は複雑であることを考慮すると、単剤の使用は臨床効果を制限する可能性がある。
あるin vivo研究では、低用量のLA（１０mg/kg）とヒドロキシクエン酸カルシウム（２５０mg/kg）の組み合わせが、動物モデルの肺がん増殖に対して有効であり、生存率を高めることが示された。
LA（１０mg/kg）、ヒドロキシクエン酸（２５０mg/kg）、カプサイシン（５mg/kg）、オクトレオチド（０.１mg/kg）という異なる細胞代謝経路を標的とした４つの薬剤の組み合わせは、それらの化合物を単体使用した場合、またはいずれか２つを組み合わせた場合に比べて腫瘍細胞の増殖抑制に効果があることを発見した研究もある。
LAは肺がん細胞の増殖抑制とアポトーシス誘導のための潜在的な化合物であり、従来の化学療法剤との併用でより良く機能する可能性がある。
・肺線維症に対するLAの効果
肺線維症（PF）は、環境汚染物質、胸部放射線治療、特定の医薬品およびウイルス感染によって典型的に誘発され、肺に不可逆的な瘢痕が形成される。
活性化食細胞が大量の活性酸素を放出し、炎症反応と肺組織の傷害を誘発することでPFにつながる可能性があることは注目に値する。
in vitroの研究では、５００μMのLAで前処理することにより、好中球が産生するROSを減少させ、酸化的バーストを抑制することが示されている。
内因性LA合成酵素の増加は、シリカ投与後のマウスの酸化ストレス、炎症および肺線維症のバイオマーカーを有意に減少させたことから、LAがPFを改善することが示唆された。
LA（２０mg/kg BW）がブスルファン誘発肺線維症におけるコラーゲンの沈着を減少させ、これはCOX-２とその下流エフェクターPGE２のアップレギュレーション、およびNOX-４のダウンレギュレーションと関連していると報告した研究もある。
別の研究では、LA（０mg/kg/day、２８日間）は、AMPK/PGC1αおよびNRF２経路を活性化することでミトコンドリアの恒常性を調節し、抗酸化活性を高め、SiO２誘発肺線維症を減弱させることがわかった。
興味深いことに、LA（２００mg/kg BW）と別の強力な抗酸化物質であるレスベラトロール（１００mg/kg BW）の併用は、放射線誘発間質性炎症、肺水腫、コラーゲン沈着を改善するのにどちらかの薬剤単独よりも効果的だった。
全体として、LAは肺組織におけるコラーゲン沈着、酸化ストレスおよび炎症を抑制することによってPFを緩和する強力な抗酸化剤である可能性がある。
・COVID-19に対するLAの効果
システイン、DHLA、GSHなどの内因性チオール化合物は、その強力な抗酸化作用、抗炎症作用、抗ウイルス作用により、COVID-１９の治療および予防において科学者の関心を集めてきた。
LAとその代謝物であるDHLAは、GSHよりも強力な抗酸化物質で、LA/DHLAがSARS-CoV-2に対する人間の宿主防御を強化するという有益な役割を果たす可能性を示唆している。
LA/DHLAは酸化還元反応のアンバランスを緩和することで、細胞のSARS-CoV-2感染リスクを低減させる可能性がある。
また、COVID-１９の病態にはミトコンドリア機能不全が関与しており、LAはα-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ミトコンドリアの酸化還元状態のセンサー）の補因子として機能し、ミトコンドリアの酸化的損傷を軽減することで、COVID-１９を緩和する。
また、LAは抗酸化作用や抗炎症作用に加え、細胞内pHの上昇やACE２の抑制により、ウイルス量を減少させる。
中国で行われた試験では、LA投与（１２００mg/d，点滴静注，１日１回，１週間）と標準治療の併用で、COVID-１９の重症患者１７名の３０日死亡率がプラセボ群に比べ減少することが示された。
「サイトカインストーム」で起こる分子シグナリングを模倣するためにリポポリサッカライド誘発ヒト上皮肺細胞モデルを用いて、パルミトイル-レタノールアミド（PEA）と組み合わせたLAの効果を調査した別の試験では、５０μMのLAと５μMのPEAの組み合わせは相乗的に活性酸素とNOレベルを減少させ、COVID-１９感染に関与する主要なサイトカインを調節することが実証された。
将来的には、LAと他の抗ウイルス剤の組み合わせはこれらの薬剤の副作用を打ち消すより効果的な介入戦略となる可能性がある。
結論として，LAはSARS-CoV-２感染に対するヒトの宿主防御を強化し，重症のCOVID-１９患者に対して有益な効果をもたらす可能性がある。
・急性肺障害に対する LA の効果
急性肺障害（ALI）は、肺の直接障害（肺挫傷、誤嚥性肺炎など）あるいは間接的原因（敗血症性ショック、急性膵炎など）で低酸素血症とARDSを進行させる。
ALIの特徴は、肺胞および肺間質組織へのびまん性炎症細胞の浸潤、肺胞内出血、肺水腫であり、 これらは炎症性メディエーターの無制限の活性化に関連している。
多くの 研究で、リポ多糖（LPS）、オレイン酸（OA）、パラコート、敗血症誘発ALIを含むALIの進行に対するLAの潜在的な有効性が示されている。
・LAの気管支喘息に対する効果
喘息の発症は、マスト細胞、好酸球、Tヘルパー2型（Th2）リンパ球による様々な炎症性サイトカインによる気道浸潤によって引き起こされる。
また、酸化ストレスは喘息時の炎症および気道の構造変化に重要な役割を担っている。
最近の研究では、LA投与（１００mg/kg/日 １２週間）により、肥満喘息マウスの肺組織における抗酸化酵素レベルが上昇し、喘息発症を緩和する可能性が示唆されている。
結論
肺がん、肺線維症、COVID-19、急性肺損傷、喘息、喫煙肺損傷、肺高血圧、糖尿病性肺障害および肺気腫の改善におけるリポ酸の有益な効果を示した。
LAは、様々なシグナル伝達経路を調節することで酸化ストレスの緩和、炎症反応の抑制、細胞増殖の抑制、プログラム細胞死の誘導、気道リモデリングの減衰に関与することがそのメカニズムである。
しかし、ほとんどのin vitroおよびin vivoの研究では、ヒトが到達できない濃度のLAが使用されている。また、LAを長期間適用すると、皮膚アレルギー反応や胃腸症状（例えば、胃痛や吐き気など）を引き起こす可能性がある。
LAは他の化合物と組み合わせることで、単独療法よりも効果的な治療効果が期待できる。