日によって痛みの現れる部位が変わり、ご本人にも原因はわからず、現在はうつ病の薬を服薬中・・。
こういったケースは患者さんご本人も苦しく、また、治療家泣かせの症状。
原因がわからない症状に対するアプローチを戸惑う治療家が多いことだろう。
うつ病と疼痛の共存性と相互作用は長い間臨床的に認識されてきた。
うつ病と痛みの関係はある程度研究されているが、その結果はまだ不明である。
最近のゲノムワイド分析により、大うつ病障害（MDD）と頭痛の有意な共有遺伝的基盤が同定された。
これまで、うつ病と疼痛の因果関係を調べた研究は２件のみ。
１つの研究ではMDDと頭痛の間に因果関係は認められなかったが、もう１つの研究では、MDDと頭痛の間に両方向に因果関係があることが確認された。
リンクのデータは、うつ病と疼痛の因果関係を理解するために、７部位の痛みと大うつ病（MDD）について行われたゲノム研究の統計情報を入手し、異なるゲノムワイド関連研究を用いて双方向メンデルランダム化解析を行い、メンデルランダム化の仮定を検証するためにいくつかの感度解析を行ったもの。
また、ロードマップ・プロジェクトから得られた３９６の組織特異的アノテーションを用いて、機能アノテーション解析を行った。
うつ病に対する遺伝的素因は、首／肩の痛みと関連していた。
背中 、腹部/胃、さらに頭痛と関連したが、顔、腰、膝の痛みとは関連していないことが明らかになった。
逆に、遺伝的に計測された多部位の慢性疼痛と頭痛はMDDと関連していた。
機能アノテーション解析では、うつ病が頭痛や首・肩の痛みと密接にクラスター化し、脳組織の濃縮を示すクラスター化パターンが示された。
うつ病が、顔、腰、膝の痛みよりも、頭痛や首・肩、背中、腹部・胃に限局した痛みの原因的危険因子であることを示し、うつ病、頭痛、首・肩の痛みの発症に共通する神経学的病態を示唆するものであると結論。
Reciprocal interaction between depression and pain: results from a comprehensive bidirectional Mendelian randomization study and functional annotation analysis
・うつ病と痛みという非常に複雑で絡み合った2つの疾患の因果関係を、体系的に網羅した遺伝子解析は今回が初めてである。
その結果、うつ病と痛みの関係を裏付ける証拠が、頭、首・肩、背中、腹・胃などの特定の部位で見つかったが、顔、腰、膝など他の部位では見つからなかった。
さらに、うつ病、首・肩の痛み、頭痛に脳組織が濃縮されていることを発見し、この因果関係の根底にある神経メカニズムが示唆された。
この結果は、うつ病と痛みの遺伝的相関を定量化し、うつ病と頭痛の遺伝的構造が有意に共有されていることを見出した過去の報告と一致している。
・この結果と一致するように、うつ病の遺伝的素因は他の部位（顔、腰、膝）よりも特定の身体部位（頭、首・肩、背中、腹・胃）の痛みを標的としていることが確認された。
顔、腰、膝の痛みに関する否定的な知見は、過去の疫学的調査による観察と矛盾する。
例えば、あるコホート研究では３００６人の患者を追跡調査し、うつ病は顔面痛の問題のサブグループである顎関節症のリスクを増加させると報告している。
また、３４０７人の変形性関節症患者を2年間追跡したコホート研究では、うつ病は膝痛悪化に有意に関連していると報告している。
さらに、２５１５人の成人を対象とした横断研究では、うつ病スコアの上昇は慢性股関節痛と有意かつ独立に関連することが示唆されている。
遺伝的要因は、異なる部位の痛みに寄与すると考えられるが、今回の否定的知見は、顔、膝、股関節痛とうつ病の共起には非遺伝的誘因がより関係している可能性を示唆している。
今回の結果は、うつ病と顔面痛、股関節痛、膝関節痛との関連性を否定する強い証拠を示唆しているが、サンプルサイズが小さいためこれらの痛みの特徴については検出力が限られていた。
・有意な因果関係が確認された４つの身体部位（頭、首・肩、背中、腹・胃）については、真の因果関係と多面的要因による交絡の2つの可能性があり、その性質は不明確である。
・遺伝的に予測される多部位の慢性疼痛が、うつ病のリスクを高めることも発見した。
このような双方向の関係は、痛みとうつ病の相互作用に関する動物行動実験と同様に、うつ病様の状態が痛みの知覚を悪化させ、慢性疼痛の存在がうつ病様の行動を悪化させるという臨床観察を裏づけるものである。
実際、前向き研究によりうつ病と頭痛の相互関係が示唆されており、頭痛はうつ病発症の可能性を高め、うつ病は頭痛の再発と有意に関連していた。
・今回の研究は、うつ病と痛みの因果関係を支持する証拠を提供する。
主な病因論的仮説は、これら2つの疾患が共通の根底にある神経生物学的メカニズムによって結びついているというものである。
組織レベルでは、うつ病と疼痛における脳の機能的再編成が多くの神経画像研究によって調査されている。分子レベルでは、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどのモノアミン神経伝達物質が、うつ病と痛みの両方の病態に関与していることが分かっている。例えば、うつ病で起こるようなセロトニンやノルエピネフリンの枯渇では、通常の状態では抑制されている体からの痛みの信号が、より多くの注意や感情を伴うことで増幅される。
・共通の遺伝子やエピジェネティックな修飾も、うつと疼痛の相互作用を媒介しているかもしれない。
脳由来神経栄養因子をコードするBNDF遺伝子のSNP Val66Metは生活ストレスとうつ病の関係を修飾し、慢性多発性筋骨格系疼痛に対する脆弱性を増加させることが示されている。
ストレス誘発性内臓痛を経験したラットは、扁桃体のグルココルチコイド受容体プロモーターにおけるDNAメチル化の増加とコルチコトロピン放出因子遺伝子における減少を示し、疼痛-うつ病罹患の調節に中枢性エピジェネティック機構が関与していることを示している。
ヒトゲノムワイド情報を活用した細胞タイプ特異的アノテーション解析では、うつ病、頭痛、首・肩の痛みの脳組織で濃縮されていることが示され、うつ病や痛みの根底には神経生物学的メカニズムがあるという仮説が支持されている。
結論
うつ病と疼痛の因果関係は、頭、首・肩、背中、腹・胃などの特定の部位で確認されたが、顔、腰、膝など他の部位では確認されなかった。
さらに、うつ病、頭痛、首・肩の痛みに脳組織が濃縮されていることを明らかにし、この因果関係を支える共通の神経経路の可能性を示唆した。