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ポリフェノールと癌:最新データまとめ

2021年10月28日 by office-k

ポリフェノールと癌

Global Cancer Statistics 2020という報告書によると、2020年には世界185カ国で約1700万人が癌に罹患し、36種類の癌が発生することが確認された。

癌の発症と進行は遺伝子変異、感染症や炎症、不健康な食生活、放射線への曝露、労働ストレス、毒素の摂取などが主な要因となる。

癌の適切治療法は様々だが、近年、いくつかの天然生理活性化合物に抗がん作用があることが判明し、正常な細胞には毒性を示さず、形質転換した細胞やがん細胞を死滅させることが可能になったことから癌治療の導入に向けて研究が進んでいる。
リンクのレビューは、ポリフェノールの特徴を持つ4つの天然活性抽出物に関する最新の文献をまとめたもの。
特に、細胞増殖の抑制、抗酸化作用、抗炎症作用など、抗がん剤治療における栄養補助食品の効果は注目に値する。
天然の抗酸化物質は現在の抗がん剤治療の毒性を軽減することから、抗がん剤治療を受ける患者の利益になると考えられる。

Nutraceuticals and Cancer: Potential for Natural Polyphenols

天然化合物と癌
抗がん剤治療は、がん細胞と正常細胞の両方に特異的に作用するため、従来の化学療法や放射線療法など従来のアプローチと新しいアプローチを組み合わせた、抗がん作用があり、かつ副作用の少ない新しいアプローチを開発する必要がある。

現在、抗がん剤として臨床利用されている植物由来の天然化合物は100種類以上ある。
抗がん作用のある天然化合物は、健康な細胞には毒性を示さずがん細胞を死滅させることができる。

天然化合物とがん細胞生存率
天然化合物の使用が増加しているのは低毒性で副作用が少ないため、がんの治療や補助療法に使用できるからである。
アポトーシスとは、プログラムされた細胞死のことで、遺伝子レベルで緻密に制御されている。アポトーシスを誘導することは、前がん病変において重要である。アポトーシスの低下は癌の進行の特徴の一つと考えられており、癌化した細胞はこのプロセスを回避することができる。
そのため、アポトーシスに対するがん細胞の感受性を回復させることを目的とした治療戦略が試されている。

ポリフェノールは植物界に広く分布する天然化合物で、現在までに8000以上のフェノール構造が知られている。抗がん作用を有する様々な天然化合物のうち、4つの生理活性抽出物(ベルガモット、オレウロペイン、クルクミン、ケルセチン)を取り上げる。

ベルガモット(Citrus bergamia Risso et Poiteau)
サワーオレンジ(C. aurantium L.)とレモン(C. limon L.)の交配種、またはサワーオレンジとライムの交配種として定義されている。
ベルガモットには抗酸化作用、抗炎症作用 、神経保護作用、血糖降下作用、脂質低下作用などの特性が認められている。
いくつかの研究により、ベルガモットとその抽出物フラボノイドが発がん性の主な段階であるがんの発症、促進、進行を妨害することにより、抗がん作用を発揮することが強く示唆されている。
ベルガモット精油(BEO)の抗がん作用がいくつかのin vitroの研究で強調されている。特に、G0-G1期の細胞周期を停止させ、細胞増殖の低下が引き起こされた。さらに、強烈なプロオキシダント活性と細胞のDNA損傷が評価されている。神経系、前立腺、乳房のヒト癌細胞を対象にin vitroで行われた研究で癌の進行が停止することが示された。

ベルガモットにはスーパーオキシドや一酸化窒素に対する抗ラジカル作用、O2消去作用、脂質過酸化抑制作用などが明らかになっている。

オレウロペイン
オリーブオイルはオリーブの実から抽出されるが、オリーブの実にはバイオフェノール・セコリドイドが含まれている。
その中でも特に有名なのがオレウロペイン。
抗酸化作用、抗炎症作用、抗がん作用、抗ウイルス作用、血糖降下作用、神経保護作用、老化防止作用など多くの有益な特性を持つことが証明されている。
オレウロペインは、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤の発現を介して細胞周期を停止させ、さらに内因性および外因性のアポトーシス経路を誘導する遺伝子の発現を調節する。さらに、癌の発症と進行に関与する重要な分子の機能を変化させる。遺伝的に異なる2つのTNBC細胞株(MDA-MB-231およびMDA-MB-468)を用いてin vitroで行われた最近の研究では、オレウロペインが細胞増殖を抑制し、S期の細胞周期停止によってアポトーシスを促進させることが明らかになった。同様の結果は、現在の放射性ヨウ素を用いた治療に反応しない分化した甲状腺がんでも得られた。この研究では、甲状腺がんのTPC-1およびBCPAPラインの増殖の低下が実証されたが、非腫瘍性の甲状腺TAD-2細胞ラインでは穏やかな効果しか検出されなかった。この場合も、増殖の抑制に関わるメカニズムは、用量依存的なS期サイクルの停止であった。

多くの研究によりオレウロペインの抗酸化特性と、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)、グルタチオンSリダクターゼ(GSR)、グルタチオンストランスフェラーゼ(GST)などの活性化を促進する能力が注目されている。
この化合物は用量依存的に脂質過酸化を抑制し、活性酸素の減少に加えて、ヒストン・デアセチラーゼの発現を低下させ、アポトーシスを誘導し、細胞の移動と侵入を遅延させることを記述した研究がある。
また、乳癌の転移防止に関与する可能性がある。
抗酸化作用および成長抑制作用が分化した甲状腺がんにも効果が認められた。

すでに発表された科学論文では、白血病、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、大腸がんなど、いくつかのがん細胞株においてオレウロペインの保護的役割が強調されている。
重要なことは、オレウロペインは癌細胞と正常細胞を識別し、癌細胞でのみ増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することが証明されたことである。

ウコン(Curcuma Longa)
ターメリックには抗がん剤、抗炎症剤、抗糖尿病作用、抗老化作用、神経再生作用などの治療効果に注目が集まっている。クルクミンはウコンの主成分であるCurcuma longa由来の黄色の色素で、化学的にはポリフェノールの一種である。
クルクミンは多くの腫瘍の成長を防ぎ、細胞増殖を阻害し、細胞周期をブロックし、アポトーシスを促進することが報告されている。
例えば、ヒトの大腸がん細胞株HCT-116では、G2/M期での細胞周期停止および/またはG1期での細胞周期停止により細胞増殖を阻害した。
他の研究では、p21およびp27の遺伝子をダウンレギュレートしたり(SMMC-7721肝細胞)、p53の遺伝子をアップレギュレートした(HCT116大腸癌、MCF-7乳癌、CNE2, 5-8F鼻咽頭癌細胞)。
さらに、乳がん細胞のNF-κBをダウンレギュレートすることができ、血液腫瘍においても重要な役割を果たした。白血病において、クルクミンはNF-κBの核転位とヒト骨髄ML-1a細胞の分解を阻止した。
さらに、B細胞慢性リンパ性白血病(CLL-B)のアポトーシス死を誘発した。
文献には、他の種類の癌(肺癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌)における様々な例が掲載されていますが、そのメカニズムは常に増殖性の低下、アポトーシスの発現細胞周期の阻害に関連していた。

クルクミンは、in vitroおよびin vivoの両方で、強力な抗酸化作用を持つことが示されており、この特性を通じてがんの進行段階を軽減することができる。また、SOD、CAT、GST、GSRなど多くの抗酸化酵素の活性を高めるほか、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素、一酸化窒素ラジカルなどの活性種の直接的な生成を抑制することが明らかになっている。
また、肝臓と腎臓の解毒酵素の活性を高め、異生物を減少させ、発癌プロセスから保護することができることが示されている。

ケルセチン
野菜や果物に含まれるフラボノイドの一種。
抗酸化物質、抗癌物質、抗炎症物質、抗糖尿病物質、抗菌物質として作用し、多くの有益な機能を果たすことが認められている。
ケルセチンは用量依存的な作用を示す。低濃度では抗酸化物質として作用し、高濃度ではプロオキシダント化合物となる。
in vitroおよびin vivoで観察されたケルセチンの抗腫瘍効果は、細胞周期の進行を変化させ、アポトーシスを促進し、細胞増殖を抑制し、転移の進行と血管新生を阻害する能力に関連する。
例えば、卵巣癌(SKOV3細胞株)ではケルセチンがサイクリンD1の減少を誘発し、細胞周期のS期およびG2/M期に停止した。
ヒト白血病(U937細胞株)ではG2/Mでの細胞周期停止を誘導することが示されており、骨肉腫細胞(HOS)では,ケルセチンはG0/G1期での変化を誘導することができた。
さらに、ケルセチンが腫瘍細胞(A375SMメラノーマ細胞、HL-60急性骨髄性白血病細胞、A2780S卵巣癌細胞)のアポトーシスを誘導し、プロアポトーシスタンパク質の発現を増加させ、アンチアポトーシスタンパク質のレベルを低下させることも明らかにされた。
また様々な研究から、アポトーシス促進、増殖・血管新生・転移を抑制する効果は、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、肺がんのモデルで認められた。
研究時のケルセチンの投与量はケルセチンの投与量は50mg/kg。

ポリフェノールのバイオアベイラビリティ
ポリフェノールは摂取された後、吸収されて化合物に変換されなければならない。ポリフェノールは摂取後、炭水化物部分(存在する場合)の酵素による切断を受けてそのアグリコンが小腸の上皮細胞に入り、受動的な拡散によって小腸の上皮細胞に入る。
ポリフェノール化合物がこの構造で吸収されない場合、ポリフェノール化合物は大腸に達し、そこで腸内細菌によって代謝される。
したがって、腸内細菌叢の変化はポリフェノールの吸収率を低下させ、人間の健康状態を悪化させる原因になると考えられる。
しかし、ポリフェノールはプレバイオティクスとして腸内細菌叢の構成に有益な影響を与える可能性がある。まだ完全には解明されていないが、ポリフェノールが病原性細菌に対して選択的な抗菌作用を発揮すると考えられている。

さまざまなポリフェノールのバイオアベイラビリティーの尺度。サイズの大きいものから小さいものへと順に:フェノール酸>イソフラボン>フラボノール>カテキン>フラバノン、プロアントシアニジン>アントシアニン。

エピジェネティクスとがん、そしてポリフェノールの関与
エピジェネティクスとは、遺伝子の発現に影響を与えるDNAの変化のことである。これらの変化は細胞から細胞へと遺伝し、一度確立されると安定する。
このような変化は、胚や始原細胞の初期発生時に生じるが、現在では人生の過程でも生じうることが知られている。
主な原因として薬物の使用、不適切な食事、好ましくない環境への暴露など。
エピジェネティックな変化は、がんの発生やがん細胞の初期段階で起こることが多いため、エピジェネティックな変化を防ぐことができれば、癌細胞の増殖、癌の重症度、転移を抑えることができる。

多くのがんは、食品モデルやライフスタイルを変えることで回避できることは広く認められている。
さらに、食品がエピジェネティックな効果を持つ可能性があることが実証されており、果物や野菜に含まれるポリフェノールもその一部に含まれる。
レスベラトロールはピーナッツ、ブドウやベリー類の皮に含まれる天然のポリフェノールで、レスベラトロールのエピジェネティック効果は、多くのがんモデルで評価されている。レスベラトロールは健康な細胞ではなく、がん細胞において、多数のmiRNAの調節障害を引き起こすことがでた。
緑茶ポリフェノールは、皮膚がんのマウスモデルにおいて、腫瘍、その浸潤、および血管新生を阻害することが示されている。
特に緑茶に含まれる生理活性ポリフェノールであるエピガロカテキンガレート(EGCG)は、ヒトにおいてピジェネティックな作用を示した。
更年期の女性を対象に5つのがん関連遺伝子のメチル化を評価したところ、イソフラボンの混合物を摂取することで乳がん発症のリスクが減少することが明らかになった。
上記の例以外にも、 ポリフェノールのグループに属する数多くの化合物がエピジェネティックな機能を果たす。


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