パンデミック下の自粛生活で増加したであろう糖尿病予備軍。
糖尿病治療で必須のライフスタイルの改善では、糖代謝を上げる運動とファイトケミカルを豊富に含む食事療法がメインとなる。
食事療法において注目を集めるブルーベリーは高い抗酸化作用、血糖降下作用、インスリン感受性を高める作用があり、2型糖尿病（T2DM）の管理に推奨されている食材だ。ブルーベリーが標的とするのは、糖尿病初期に起こる腸内細菌叢の異常や肝代謝異常など、薬理学的な介入が遅れがちな病態生理である。
ご紹介するデータは、in vitro試験、動物モデルおよびヒト試験から得られた前臨床データを再検討し、ブルーベリーが糖尿病予備軍の進行を予防する植物化学物質の供給源となる可能性のあるメカニズムを明らかにしたもの。
Blueberry as An Attractive Functional Fruit to Prevent (Pre)Diabetes Progression
・糖尿病予備軍では、末梢のインスリン抵抗性とインスリン分泌の欠陥に加えて、糖毒性や脂質毒性、酸化ストレス、炎症、その他の不均衡な代謝プロセスがすでに進行している。
・糖尿病の発症においてインスリン抵抗性とβ細胞機能障害のどちらが主要な要因であるか大きな議論があったが 、現在の見解は両方の状態が動的に互いに影響し合い、おそらく相乗的に糖尿病を悪化させるというものである。末梢でのインスリン抵抗性の増大とβ細胞の機能低下は、肝臓、腸、骨格筋、脂肪組織などの代謝組織に大きな生化学的変化をもたらす。特に、酸化ストレスと低悪性度の慢性炎症は、高血糖と高インスリン血症の原因または結果として、（前）糖尿病の進行を支える主要な分子メカニズムであると考えられている。
・肝臓のグルコースおよび脂質代謝の乱れはT2DMや非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの代謝性疾患の発症に寄与している。脂肪肝は糖尿病の発症および進行に有利な生物学的環境であるという考え方が支持されている。
・植物由来の食事に含まれる植物化学物質（ポリフェノール、プレバイオティックファイバーなど）や多量栄養素が、メタボリックシンドロームやT2DMの予防に有益な役割を果たす可能性が出てきている。
・ポリフェノール化合物の含有量が多く、抗酸化力が高く、プレバイオティクス/プロバイオティクス/シンバイオティクス活性を持つ食事は、インスリン抵抗性や糖尿病の進行リスクと逆相関することが、疫学研究や無作為化臨床試験で明らかになっている。
・ブルーベリー(BB)は植物性化学物質を豊富に含むことから、糖尿病の予防と管理のための実現可能な食事介入として注目されている。データの蓄積により、糖尿病予備軍から顕在化したT2DMへの進行を阻止するための魅力的な補助食品として、BBが強く支持されている。
・BB摂取の強化は、BBの血糖降下作用とインスリン感受性向上作用に加えて、腸内細菌叢のホメオスタシスを改善し、肝代謝異常を抑制する。
・腸内細菌叢（GM）の変化もT2DMの病態生理に関与していることが示唆されており、腸内細菌叢の組成や多様性の低下（dysbiosisと呼ばれる）が早い段階から始まっている可能性がある。GMの組成および/または機能の乱れは、腸の障害だけでなく、肥満や糖尿病などの代謝異常を含む腸以外の疾患にも関連するディズバイオシスと呼ばれる状況を引き起こす。GMはエネルギー抽出の増加、免疫系の調節、脂質およびグルコース代謝の変化によって、宿主の代謝に関与しており、これらすべてがT2DMへの進行に寄与していることが実証されている。
・常在菌の中でも、Akkermansia muciniphila (AM)は肥満やT2DMにおいて粘膜バリア機能の強化やメタボリック表現型の改善と正の相関関係があるとされている。メタボリックシンドロームの動物モデルにおいて、BBの介入がAMレベルを向上させたことが注目されている。BBの成分は、健康な細菌の増殖を促進する一方で、大腸粘液の厚さの増加 、タイトジャンクションタンパク質の発現の増加 、消化管粘液層の主要な糖タンパク質であるMUC-2 mRNAの過剰発現 、エンドトキシン血症および腸の炎症の減少、粘膜免疫の強化といった能力を持っていることが推察される。
・BBおよびその生理活性化合物のプレバイオティクス様特性および/または病原性腸内細菌に対する抗菌作用が報告されている。実際、BBバガス粉末のPPがActinobacteria（BifidobacteriumおよびColllisella）およびAkkermansiaと相関していたのに対し、繊維含量はFaecalibacteriumおよびBifidobacteriumと関連していた。BBの搾りかすに含まれるアントシアニンと繊維の存在は、Lactobacillus属とRuminococcaceae属の成長を促進し、Streptococcus属とは負の関係にあった。ヒトの混合糞便細菌集団にBB抽出物を加えると、乳酸菌とビフィズス菌の個体数が増加した。
・ポリフェノール（PP）は芳香環と最低2つのヒドロキシル置換基を含み、その数と位置によって活性酸素消去能力とその後の抗酸化作用に影響を与える。PPはBB果実の異なる部分に存在しており、タンニンとフェノール酸は主に種子に、アントシアニンとプロアントシアニジンは主に果実の皮と果肉にそれぞれ存在する。BB果実に存在する不溶性PPは、プレバイオティクス活性を有するBB細胞壁の2つの主要成分であるペクチンやキシログルカンと緊密に結合している可能性がある。
・PPと食物繊維の結合体は大腸のGM酵素によって破壊され、PP代謝物が放出される。この代謝物は大腸の健康に重要な役割を果たし、腸内細菌のバランスを善玉菌の優勢とSCFAの産生に向けて変更する。
・ブルーベリーPPの微生物による代謝は、HT-29大腸がん細胞株の増殖を抑制するとともに大腸のプロスタノイド産生を抑制し、抗炎症作用を発揮するというポジティブな結果を引き出すことがわかった。
・糖尿病のヒト大動脈内皮細胞においてBBの植物性化学物質は、細胞表面のグリコサミノグリカンを回復させ、内皮の炎症を弱め、単球の結合を抑制し、内皮のIL-8および血管細胞接着分子1（VCAM-1）を減少させることができた。さらに、BBアントシアニンエキス（BAE）は，ヒト網膜毛細血管内皮細胞の高グルコース誘発性傷害において、カタラーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）活性を増加させながら、活性酸素の発生を減少させることができ、さらに血管内皮成長因子（VEGF）、細胞間接着分子-1（ICAM-1）およびAkt経路の阻害を減少させることによって、血管新生に影響を与えることも判明した。
・多くのin vitro研究は、BBの植物化学物質が抗糖尿病特性を有することを強く示唆している。Lowbushブルーベリー果実からの抽出物の膵臓β細胞の増殖能力は、細胞培養ベースのバイオアッセイで調査され、β細胞の損傷を抑制し、インスリン感受性を改善する潜在的能力を示唆している。
・ブルーベリーの補給によって、小さな膵島（より多くのβ細胞からなり、より高いインスリンを分泌する）の密度が増加し、大きな膵島の密度が減少するという膵島面積の制御が観察され、おそらく肥満と糖尿病の進行に伴うβ細胞活性の過剰な負担を遅らせることができると考えられる。
・in vitroの研究では、BBのポリフェノールが臨床的に承認されている薬理学的選択肢（例；グリプチン）に類似した強力なDPP-4阻害剤として作用することも強調されている。
・メタボリックシンドロームの被験者に1日45gのフリーズドライBBを6週間摂取させた試験では、全血および単球中のスーパーオキシドおよび総活性酸素量の有意な減少が認められ、それとともに循環器系の炎症マーカーの減少および単球中のTNFα、TLR4およびIL-6の遺伝子発現の減少が認められた[109]。
・他の研究者によって、BBパウダーが炎症遺伝子（すなわち，TNF-αおよびIL-10）のアップレギュレーションを防ぎ、酸化ストレス（グルタチオンペルオキシダーゼ遺伝子の発現増加）を抑制することで脂肪組織の炎症を防ぎ、肥満によるインスリン抵抗性を改善することが明らかになっている。
・プロテインチロシンホスファターゼ1B（PTP1B）は、インスリン感受性を高めることによって血糖値を低下させるため、T2DM治療のための薬理学的標的である。他の研究では、BBから単離されたアントシアニンがPTP1Bの選択的な阻害剤として同定され、用量依存的にHepG2（ヒト肝細胞）のグルコース消費量を増加させることが明らかになった。
・Nacharらは、Serratia vacciniiで発酵させたBB果汁のフェノール化合物を用いたin vitro研究を行い、グリコーゲン合成，糖新生および骨格筋のグルコース取り込みに関与する酵素を調節できることから、肝臓および骨格筋に強い抗糖尿病作用があることを確認した。
・動物モデルでは、発酵したBB-ブラックベリー飲料のフェノール化合物は、C57BL/6Jマウスの空腹時血糖値と肥満の発生を抑制することができた。メタボリックシンドロームの肥満ザッカーラットモデルにおいて、野生のBBを摂取することで、腹部脂肪組織における肝レジスチンおよびRBP4の抑制とともに、HbA1C、レジスチン、およびRBP4の形質細胞濃度が有意に低下した。
・ある研究では、空腹時血清グルコースレベルが変化していないにもかかわらず、肥満でインスリン抵抗性のある32人の成人において、BBスムージー（ブルーベリー生理活性45g、1日あたり生のBB約2カップに相当）を6週間毎日摂取することで、インスリン感受性が有意に改善したことが示された。
・しかし最近の臨床試験では、T2DMおよびインスリン抵抗性の被験者の両方におけるグルコースプロファイルの改善におけるBBの有効性について、矛盾した結果も報告されていると同時に、メタボリックヘルスの改善に必要なポリフェノールの最適量を特定することも困難であることも事実。