スルフォラファン（SFN）は、ブロッコリーやカリフラワーなどのアブラナ科の野菜に含まれる天然由来の化合物で、神経保護および抗癌剤としての可能性が研究されている。
リンクのレビューは、SFNの神経保護作用と抗がん作用を支持する現在のエビデンスと、SFNがこれらの作用を発揮する潜在的なメカニズムを評価したもの。
Sulforaphane’s Multifaceted Potential: From Neuroprotection to Anticancer Action
SFNはNrf２経路の活性化、神経炎症の調節およびエピジェネティックなメカニズムを通じて神経保護効果を発揮する。
またがん治療において、SFNはがん細胞の細胞死を選択的に誘導し、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害してがん細胞を化学療法に対して感作する能力を示す。また第I相代謝酵素の阻害、第II相異種物質代謝酵素の調節およびがん幹細胞の標的化を通じて、化学的保護特性を示す。
神経疾患やがん治療薬としての可能性に加え、SFNは虚血性脳血管障害や頭蓋内出血の治療薬としての可能性も示されている。
全体として、SFNは多様な治療への応用が期待される天然化合物である。
神経保護剤としてのSFN
・神経保護とは、急性障害（外傷や脳卒中など）および慢性神経変性障害（認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかんなど）から中枢神経系（CNS）を防御するためのメカニズムおよび戦略を指す。
・SFNの神経保護作用に関する研究は２００４年に始まり、核内因子erythroid related factor２（Nrf２）の活性化を介して神経細胞やミクログリアを酸化ストレスから保護する作用が示されている。文献にはSFNの神経保護作用においてNrf２経路が果たす重要な役割を支持する研究が数多く記載されており、SFNで処理したNrf２ノックアウトマウスでは毒素からの神経保護作用がないことが証明されている。
・パーキンソン病モデルマウスを用いたパーキンソン病の研究では、SH-SY５Y細胞をSFNで処理したところ、神経細胞に対する保護効果が認められている。この保護効果は、活性核Nrf２タンパク質、Nrf2 mRNA、総グルタチオンレベルの増加および神経組織のアポトーシスの抑制に起因している。
・外傷性脳損傷におけるSFNの効果を研究したグループは、SFNが脊髄損傷において神経保護作用を示すことを確認しており、新たな治療薬となる可能性が示唆された。皮質衝撃損傷後の海馬依存性および前頭前野皮質依存性の課題に対するラット研究では、SFN投与によりモリス水迷路課題の成績が改善し、ワーキングメモリ機能障害の機能障害が軽減することが報告された。
・SFNはアルツハイマー病（AD）でも神経保護作用を示すことが示されている。アルツハイマー病様病変を有するマウスの脳において、SFNはコリン作動性ニューロンの損失を減少させることで神経行動障害を改善した。
・SFNはNrf２抗酸化応答因子（ARE）経路の強力な誘導因子であり、酸化ストレスに対する細胞防御のアップレギュレーションに重要役割を果たしている。また、SFNはmTOR依存性神経細胞アポトーシスの予防、Nrf２依存性酸化ストレスの軽減、正常なオートファジーの回復など、いくつかの経路で神経保護効果を発揮することが報告されている。
・SFNの注目すべき点として、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤としての能力がある。がんを支配する生物学的メカニズムの複雑な相互作用は遺伝学を超え、エピジェネティクスが大きく関与していることである。エピジェネティックな修飾は、がん予防の有望な戦略として注目されており、その中心的な役割を果たすのがHDACである。
SFNのHDAC阻害作用は、乳がん、大腸がん、前立腺がんなど様々ながん種で確認されている。
・乳がんに対するSFN治療におけるHDAC阻害の意義を解明することを目的とした２０２０年の研究では、MCF-７細胞を用いて、アブラナ科野菜由来のSFNとトリコスタチンA（TSA）のようなHDAC阻害剤が１,２５(OH)２D３活性に関連する遺伝子発現パターンに協調的に影響することが明らかになった。HDAC阻害がSFNの影響を増強する重要因子であることが同定され、ヒストンアセチル化反応がSFN処理とTSA処理で異なることが明らかになった。
・SFNの神経保護剤としての可能性は、局所性脳虚血、神経炎症、頭蓋内出血など様々な神経疾患に及ぶ。げっ歯類の総頸動脈/中大脳動脈モデルではSFNが局所性脳虚血後の梗塞体積を減少させることが示されている。
・頭蓋内出血（ICH）における最近の研究で、SFNによるNrf２-AREシグナル伝達経路の活性化は、ICH後の神経機能障害を改善することが判明した。さらに、SFNはICHにおける酸化ストレスと炎症を軽減する効果を示した。
・SFNが酸化ストレス、炎症、エピジェネティックな制御に至るまで、多面的な神経保護作用の可能性があることは広範な研究によって裏付けられている。
抗がん剤としてのSFN
・近年、SFNは抗がん剤としての可能性が注目されている。
最近のin vitro研究で、SFNがRAF/MEK/ERK経路を標的とすることでトリプルネガティブ乳がん細胞の転移を抑制することが示された。SFNは良好な生物学的利用能を有し、細胞内および血漿中濃度が高く、単回経口投与で乳房組織から検出されている。
・２００７年の研究では、ヒト被験者が６８gのブロッコリースプラウトを摂取した後、ヒストン脱アセチル化酵素が阻害されたという証拠が示されている。これは、SFNがヒトが容易に摂取できるレベルで抗がん薬理作用を発揮することを示している。
・２０２２年には、グルコラファニンのサプリメントを摂取している男性でSFNレベルの上昇が観察されたことから、前立腺の健康におけるSFNの可能性が明らかになった。これを裏付けるように、前立腺がん細胞における解糖系を阻害するSFNの能力を示す研究もある。
・膀胱がんにおけるin vitro研究では、細胞増殖に対するSFNの用量依存的作用が強調され、標的治療戦略の可能性が示された。この研究では１０～１６０μMの高濃度で２４～４８時間処理した場合、T２４細胞増殖に対して有意な阻害効果を示した。しかしより低用量、２.５μMではSFNは６～４８時間の処理枠内で細胞増殖を５.１８～１１.８４％わずかに増加させたことも忘れてはならない。この結果はSFNの細胞増殖に対する作用が用量依存的であることを示唆している。
・乳がん細胞の研究では、SFNがDNAメチルトランスフェラーゼとヒストン脱アセチラーゼレベルの調節を通じてDNAメチル化を制御し、サイクリンD１、CDK４、pRBのダウンレギュレーションとの相乗効果で、乳がん細胞のアポトーシスを促進することが明らかになった。
・２０１８年の研究では、SFNが膵臓がん細胞の増殖を阻害し、細胞を治療に感作し、複数のがん制御の機序に影響を及ぼすことが示された。SFNは低グルコース環境と高グルコース環境の両方においてクローン形成と膵臓がん細胞の遊走を阻害し、アポトーシスを誘導して細胞浸潤を阻害sるなど、その多面的な役割を示した。
マウスモデルを用いたin vivo実験では、腫瘍の成長と転移を有意に阻害するSFNの強固な影響力がさらに実証されている。
・腎細胞癌（RCC）に対する確立された治療法であるスニチニブ（ST）は、腫瘍の再活性化と耐性によって単独治療としては限界に直面しているため、in vitro試験でSTとスルフォラファン（SFN）の併用が検討された。SFNはRCC細胞における耐性を抑制することによってSTの有効性を高める重要な因子として浮上し、ST単独療法の限界を克服する強力なアプローチを提供した。SFNを短期間投与すると細胞数が減少し、RCC細胞がSTに感作された。長期にわたるSFNの使用は、特に７８６０細胞においてより高い効果を示し、STとSFNの併用はSFN単独を上回った。この知見は腫瘍の再活性化と抵抗性に対抗するSFNの重要な抗癌剤としての可能性を強調している。
・卵巣がん治療薬として使用されているシスプラチンに対するSFNの耐性を調べる目的で、卵巣がん細胞を用いた研究が行われ（シスプラチン耐性細胞であるA２７８０/CP７０およびIGROV１-R１０）、シスプラチン耐性を克服するSFNの可能性を検討した。その結果、SFNはDNA損傷を誘導し、細胞内のシスプラチン蓄積を促進することでシスプラチン耐性を効果的に逆転させることが明らかになった。特筆すべきは、SFN処理によってシスプラチン耐性細胞で発現量が減少していたマイクロRNAであるmiR-３０a-３pの発現量が大幅に上昇したことである。この複合的な結果は、SFNが卵巣がん細胞に対するシスプラチンの有効性を高めることを強く示唆している。
・大腸がんの研究では、ERK/Nrf2２経路の調節を介して作用し、細胞増殖、アポトーシス、遊走に影響を与えるSFNの化学予防剤としての可能性が示されている。さらに、SFNは大腸がん細胞の運動性と遊走を阻害することもわかっている。SFNはNrf２を介した解毒および抗増殖経路の調節を介して作用する。
・胃がん（GC）に対するスルフォラファン（SFN）の抗がん作用に関するの研究では、SFNはGC細胞において細胞増殖を阻害し、細胞周期停止を誘導し、アポトーシスを促進することが明らかになった。特にBGC-８２３およびMGC-８０３細胞株では、コロニー形成効率の低下に見られるように、SFN処理によって細胞生存率が顕著に低下している。さらに、SFNは細胞増殖の重要な制御因子であるS期細胞周期停止の誘導因子としての可能性を示し、有望なアポトーシス誘導活性を示した。
これらの知見はSFNの多様な作用機序を総体的に浮き彫りにするものであり、様々な悪性腫瘍において汎用性の高い強力な抗がん剤としての可能性を強調するものである。
SFNの化学的保護作用
・化学的保護剤とは、化学療法薬の抗がん作用や抗腫瘍効果を損なうことなく、化学療法薬、放射線療法、細胞毒性薬または天然に存在する毒素の毒性や有害作用を改善、模倣、抑制することができる天然または合成の化学化合物のことを指す。
・In vitroではSFNは強力な化学予防剤であることが示されており、複数の細胞メカニズムを標的とすることが実証されている。動物モデル（BALBc雄マウス）を用いたin vivo研究では、SFNが誘発されたがんを化学的に予防し、腫瘍の成長を抑制することが示された。
・前立腺がんを対象とした研究ではSFNは薬剤の細胞毒性作用を低下させず、むしろ前立腺がん幹細胞に対する抗がん作用を強く増加させている。
・いくつかの研究で、心毒性におけるSFNの保護的役割が実証されている。ラット乳がんモデルを用いた研究では、SFNがドキソルビシン（DOX）によって誘発される心臓の酸化ストレス（心毒性の一因）を軽減することがわかっている。DOXを単独投与した場合の生存率はわずか１１％であったのに対し、DOXとSFNを併用した場合には６２％の生存率が観察されている。この研究ではSFNをDOXと併用することで、抗がん作用を維持したままDOXの投与量を５０％減らすことができることも示されている。別の研究では、DOX投与群で心筋傷害マーカーを評価するために血清心筋濃度をモニターしたところ、SFNを投与するとDOXによる心筋傷害と炎症が有意に減少した。
がん転移に対するSFN
・SFNはヒトのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）細胞において、トランスフォーミング増殖因子β１（TGF-β１）に誘導される遊走と浸潤を阻害する。
・SFNは再発・転移リスクに関連するマーカーとして同定されたmiR-６１６-５pのダウンレギュレーションを通じて、非小細胞肺がんに対する抗転移効果を発揮した。またSFNは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害し、ヒストンのアセチル化を変化させて遺伝子制御に影響を及ぼすことが報告されている。
・HDACの天然阻害剤はp２１Cip１/Waf１を誘導し、細胞周期の停止とアポトーシスに導くことから抗癌剤として大きな関心を集めている。SFNは前立腺癌細胞、マウス異種移植片、ヒト末梢血単核球においてHDAC活性を阻害する。大腸がんにおいては、SFNはHIF-1αとVEGFの発現を阻害することにより細胞増殖の進行と血管新生を阻止する。