近年様々な研究から、加齢による腸内細菌叢組成の変化は、炎症、組織機能の低下、神経変性認知症を含む加齢に伴う慢性疾患への罹患率上昇と関連することが指摘されている。
高齢者における腸内細菌叢組成の変化は、慢性的な低悪性度炎症と関連し、加齢に伴う慢性疾患への感受性を高めると言われているが、そのメカニズムはほとんどわかっていない。
リンクの研究は、腸内細菌叢を操作は、加齢併存疾患、特に脳や網膜に影響を及ぼす炎症の発症に影響を与えるという仮説を検証したもの。
糞便微生物叢移植（FMT）を用いて、若齢（３ヶ月）、老齢（１８ヶ月）、高齢（２４ヶ月）のマウスの腸内細菌叢を交換。
その後、腸内細菌叢の組成と代謝能の変化を解析。
腸管バリア、網膜、脳に対する年齢と微生物叢移行の影響を、タンパク質アッセイ、免疫組織学、行動検査を用いて評価。
その結果、若齢マウスと高齢マウスの間で、FMTにより微生物叢の組成プロファイルや種が正常に移行すること、またFMTが代謝経路プロファイルを調節することがわかった。
加齢ドナーの微生物叢を若齢マウスに移植すると、加齢に伴う中枢神経系（CNS）炎症、網膜炎症、サイトカインシグナルが加速され、目の主要機能タンパク質の損失が促進される（この影響は腸管バリアの透過性上昇と同時進行）。
逆に、これらの有害な影響は、若いドナーの微生物叢を移植することによって逆転させることができた。
これらの結果は、加齢に伴う腸内細菌叢組成の変化が腸-脳軸および腸-網膜軸に有害な変化をもたらすことを示しており、微生物の調節が晩年における炎症関連の組織低下を防ぐ上で治療上有益である可能性を示唆している。
・高齢マウスの微生物叢を若いマウスに移植すると、腸管上皮バリアの炎症と完全性喪失が起こり、全身および組織の炎症マーカーが上昇し、網膜と脳で炎症が制御されることが明らかになった。
移植された高齢マウス微生物叢とその結果得られたレシピエント微生物叢の組成は、プレボテラ属, ラクノスピラ科, Facecalibaculum種に富み、長鎖脂肪酸合成が枯渇していた。
・逆に、ビフィドバクテリア, ユーバクテリア, アッケルマンシア属に富み、ビタミンB群の生合成と脂質合成経路に富む若いマウス微生物叢を高齢マウスに移植すると、高齢者の腸、脳、網膜における炎症性変化が回復した。
・高齢者における腸内細菌叢の変化が腸および全身の炎症に寄与し、その結果、高齢者臓器の炎症性病態を促進する可能性を支持する結果だった。したがって、加齢に伴う炎症および機能低下に対する治療法として、微生物組成を変化させて免疫および代謝経路を調節することにより、腸-脳軸を標的とすることは、潜在的に有益な方法であると考えられる。
＊FMT前後における加齢性消化管シグネチャー微生物
・FMT後、レシピエントの微生物叢の中で顕著に加齢に関連したシグネチャー細菌を同定した。
老化マウスと老化マウス微生物叢の若いレシピエントの両方で、プレボテラ sp_MGM2 の有意な濃縮が見られた。
腸管バリアの完全性に有害な影響を与えるプレボテラ属は、IBS患者や腸管炎症モデルで濃縮が観察され、炎症性関節炎を促進する可能性がある。
一方でグルコース代謝に対するプレボテラ種の有益な影響も報告されており、パーキンソン病の進行との関連は相反するものだった。
・ビフィドバクテリウム・アニマリスとアッカーマンシア・ムシニフィラは、若いマウスと若いドナーの微生物叢を受けた高齢マウスにおいて最も濃縮された分類群の一つで、腸と腸外の健常性や健康な老化促進と関連する。
・アッカーマンシア・ムシニフィラは炎症および代謝異常モデルで枯渇しており、粘液産生や上皮バリアの完全性を調節し、血清LPSを減少させる。LPSに対する影響は、若いマウスや若いドナーの微生物叢を摂取した高齢マウスで見られた血清LBPレベルの低下と一致する。
加齢加速モデルマウスへのアッカーマンシア・ムシニフィラの補給は、加齢に伴う大腸厚の減少や免疫活性化を抑制し、寿命や健康寿命に有益な効果をもたらす可能性がある。
・マウスの長寿と正の相関があり、炎症やヒトの肥満と負の相関があるプロバイオティクス種ビフィドバクテリウム・アニマリスや、ユーバクテリウム sp.１４-２など、若いドナーの微生物叢に豊富に含まれていることがわかった。
現在、いくつかの種はコレステロールや胆汁酸の代謝を調節することから治療薬としての可能性が検討されている。
・全体として今回のデータは、若齢マウスの微生物叢FMTが、高齢マウスにおいて有益な分類群の濃縮につながることを示している。
＊老化した腸内細菌叢がバリア透過性と炎症を促進
・今回のデータは、高齢マウスの微生物叢を若いレシピエントに移植すると、TNFの腸内濃度が上昇することを示した。また、上皮バリア透過性の変化を示す代替バイオマーカー（I-FABP、LBP）も上昇し、バリア完全性の破壊と全身性炎症反応の促進など加齢に伴う微生物叢の役割を裏付けており、若いドナーの微生物叢がバリアの健全性にプラスの影響を与えるか、あるいは加齢に関連した微生物叢を除去することでバリアの回復が可能になることを示唆している。
＊腸内細菌叢が中枢神経系ミクログリアの活性化を制御
・健康マウスにおいて、加齢に伴い脳梁と大脳皮質の両方でIba-１+ミクログリアの数が増加することを観察した。また、両領域のIba−１+ミクログリア密度は、加齢に伴う腸内細菌叢によって制御されていることを明らかにした。
若いドナーの腸内細菌叢を移植すると、高齢レシピエントの中枢神経系におけるIba-１+ミクログリアの数が増加し、一方、高齢のドナーの腸内細菌叢を移植すると、若いレシピエントの中枢神経系におけるIba-１+ミクログリアが増加することが示された。
・腸管バリアーの消失と炎症性サイトカイン濃度の上昇は、中枢神経系ミクログリアの炎症性表現型への偏向と関連し、神経変性疾患を促進することが知られている。
今回の研究では、高齢ドナーの微生物叢を若いレシピエントに移植した後に、バリア保全の崩壊と細菌転座の増加を見た。
・今回、脂質代謝経路がFMTによって、特に若いドナーの微生物叢を受けた高齢マウスで著しく変化することを見いだした。
不飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、ポリ不飽和脂肪酸がミクログリア機能に影響を与えるという証拠は、in vitroとin vivo両方の研究によって得られている。
例えば、パルミチン酸は若いドナーの微生物叢を摂取した高齢マウスで豊富に観察され、ミクログリア細胞において抗炎症作用を発揮する。
・注目は、抗生物質投与マウスではIba-１の数も減少していたこと。これは、有害な種の枯渇や除去が、有益な種の導入よりも、ミクログリア炎症の調節に重要である可能性を示唆している。
抗生物質治療が、局所的な中枢神経系関連微生物を枯渇させることによって、脳のミクログリア反応性に影響を与える可能性も理論的にはあり得るが、脳関連マイクロバイオームの存在については依然として大きな議論の余地がある。
＊腸内細菌叢は網膜の炎症を制御する
・腸内細菌は、加齢に伴う脈絡膜新生血管（CNV）や加齢黄斑変性症（AMD）の発症や進行と関連することがこれまでにも指摘されてきた。
今回の研究は、老化腸内細菌叢が網膜の炎症を促進し、網膜色素上皮（RPE）/ブルッフ膜（BM）界面で視覚機能タンパク質RPE６５の発現を制御しているという最初の直接的証拠を提供する。
・ヒトの補体調節因子H（CFH）の多型はAMDの素因となり、マウスのCFH欠損は補体C３の蓄積などの網膜異常を引き起こし、著しい視覚機能障害をもたらす。
今回、高齢マウスで高濃度のC３発現が、若いドナーの微生物叢を受けると回復することを見いだした。
逆に高齢のドナー微生物叢を若いマウスに移植すると、網膜のC３発現は高齢マウスと同レベルに上昇した。この発見は、加齢に伴う腸内細菌叢の機能または産物が視覚機能を制御していることを示唆している。
・若齢ドナーの微生物叢を移植すると、老化マウスの網膜で上昇しているCCL１１（eotaxin）、CXCL１１、IL-１βなどの炎症性免疫細胞の動員や炎症性シグナル伝達に関与するサイトカインが減少する。IL-1βは、AMDを含む網膜病変の進行と関連している。
加齢マウスやヒトで見られる血漿や脳脊髄液中のCCL11の上昇は、神経新生の低下、神経変性疾患、認知機能の低下と関連しており、CCR３との相互作用を介してAMDの新生血管を促進することに寄与すると考えられている。
・上記の結果から、若齢ドナーの微生物叢を加齢マウスに移植すると、網膜の炎症と疾患の進行に関連するサイトカインの発現が低下することが明らかになった。
・メタゲノム解析の結果、加齢に伴う目の健康維持に重要なビタミン類に対して、若齢ドナー微生物がプラスの影響を与えることが確認された。
ビタミンB合成経路は、光受容体の維持と網膜血管の健康状態の制御に重要で、若齢ドナー微生物叢の高齢レシピエントでは豊富に存在したが、高齢ドナー微生物叢の若年レシピエントでは枯渇していた。
・ビタミンB群欠乏は網膜色素変性症や緑内障に関与しており、食事で補うことで改善される可能性がある。
・今回の結果は、網膜RPE６５の発現を調節するために、微生物による調節と食事またはサプリによるビタミンB補給を組み合わせることで、網膜疾患の治療および老齢期の目の健康維持全般において治療効果が期待できることを示唆している。
結論
この研究の結果は、マウス腸内細菌叢の加齢に伴う変化が、網膜や脳に影響を及ぼす腸管バリアーの崩壊や全身および組織の炎症に寄与しているが、これらの変化は若いドナー微生物叢との交換によって逆転させることができることを実証している。