糖尿病は重篤な代謝性疾患で、二型糖尿病は糖尿病患者の90％を占めているが、原因は完全には解明されていない。
遺伝的要因や環境的要因に加えて、幼少期の環境が成人してからの糖尿病の進行に影響し、特に胎児期の環境は「胎児プログラミング」と呼ばれ注目されている。
「胎児プログラミング仮説」は、幼少期（子宮内および出生後）の好ましくない環境因子が、高血圧、耐糖能異常、インスリン抵抗性、二型糖尿病などの代謝性疾患の高発症率につながるとしている。
この概念は、次第に「健康と病気の発生起源」（Developmental Origins of Health and Disease: DOHaD）へと発展した。
DOHaDは、子宮内の環境と、肥満、インスリン抵抗性、心血管疾患などの慢性的な代謝異常のリスクとの間に関連性があることを明確に示しており、このような影響はDNAメチル化、ヒストン修飾、RNAなどのエピジェネティックなメカニズムを通じて、何世代にもわたって持続する可能性があるとしている。
エピジェネティックな修飾は、タバコの喫煙、環境毒素(、低線量放射線、運動不足、心理的ストレス、概日リズムの乱れなどの環境因子の影響を受けやすい。
また、タンパク量の欠乏やカロリー過多など、母親の栄養状態もエピジェネティックな修飾に影響を与える。
近年、母親の栄養不足、特にタンパク質制限と子宮内での栄養過多が、動物モデルで観察できる胎児プログラミングの影響をもたらしたことが報告されている。母親マウスのタンパク質制限が、miRNAの制御によって子孫に膵臓β細胞の機能障害をもたらし、インスリン抵抗性や二型糖尿病になりやすい子孫が生まれる可能性があることがわかっている。
母体の微量栄養素の栄養不良も世界的脅威となっている。
ミネラル、ビタミンは生化学的な反応や機能に重要な役割を果たしている。
微量栄養素の欠乏は、人々の健康、特に妊娠中の女性とその子供の健康を脅かし、成長不良、周産期の合併症、そして後年の代謝障害のリスクを高める結果となる。
２００４年にRaghunathらが母体のマルチミネラル（Fe、Zn、Mg、Ca）やマルチビタミンの制限が子孫の早期成長遅延、体組成の変化、インスリン抵抗性を引き起こすことを明らかにして以降、ミネラル（Zn、Cr、Ca、Fe、Mg、Se、Zn）やビタミン（ビタミンA、D、B１２、葉酸）などの微量栄養素が子孫の代謝状態に及ぼす影響についての動物実験や臨床研究が次々と行われている。
下のレビューは、母親の微量栄養素の過不足と子孫の糖代謝への悪影響との関連を示すこ研究と、そのプロセスに関与するメカニズムについてまとめている。
The Effect and Potential Mechanism of Maternal Micronutrient Intake on Offspring Glucose Metabolism: An Emerging Field
ミネラル
カルシウム
カルシウムは、骨の形成、血液凝固、筋収縮に重要な微量栄養素で、牛乳と乳製品、葉物野菜やナッツ類、小麦粉や乳製品の代替品などの強化食品からもカルシウムを摂取することができる。
米国が設定しているCaの推奨食事摂取量（RDA）は、男性と３１〜５０歳の非妊娠女性で１日１２００mgである。妊娠・授乳期の女性、特に食事からのCa摂取量が少ない女性は、母親と胎児・乳児の両方のCa需要を満たすために、Ca摂取量の増加（１０００〜２０００ mg/日）を必要とする。
いくつかのヒトの研究では、空腹時の血清グルコースが7.0 mmol/L未満の被験者において、血清Caレベルが血清グルコースレベルおよびインスリン分泌と正の相関を示し、二型糖尿病患者の周囲では酸化ストレスの変化がCaの調節障害と関連していることが示されている。
動物実験では、Caの欠乏が子孫のインスリン抵抗性の進行と関連することが示されている。Takayaらは、ラットモデルにおいて、母親のCa不足食は、成人後の子孫のインスリン抵抗性を増加させ、特に男性の子孫ではその傾向が強いことを明らかにした。
さらに、母親のCa不足によるインスリン分泌への影響は３世代で観察された。
マグネシウム
Mgはタンパク質の生成、筋収縮、神経伝達、免疫系に不可欠である。
摂取源としては緑葉野菜、ナッツ類、豆類、全粒穀物。
14歳から50歳までの女子/女性には、310〜360mg/日（RDA）の量のMgを毎日摂取することが推奨され、妊娠中女性のMgのRDAは350〜400mg/日に増加する。
Mgの摂取不足と血清Mgレベルの低下が二型糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームに関係していることは広く臨床的に証明されている。
しかし、母親のMg不足が子孫の糖代謝に及ぼす影響については、現在のところ臨床的な証拠はない。
動物実験では、慢性的にMgを摂取しない雌ラットでは血清コルチコステロン、レプチン、炎症性サイトカインの濃度が上昇するだけでなく、子孫に脂質代謝異常やインスリン抵抗性が生じることがわかっている。
クロム
クロム（Cr）は炭水化物の代謝に重要な役割を果たす。
適切な摂取量は、非妊娠女性では２５mcg/日、妊娠女性では３０mcg/日である。糖尿病患者や糖尿病予備軍は、血清Cr濃度が低い傾向にある。
Crはグルコース代謝において抗炎症的な役割を果たす可能性もある。
Crを制限すると、グルコースおよび脂質の代謝障害が生じる。
臨床研究では、糖尿病の母親の乳児の毛髪および血液中のCrレベルは、健康な母親の乳児（年齢範囲は30〜40歳）のそれよりも有意に低かった。
いくつかの動物実験では、母親のCr制限が子孫の糖尿病や肥満の前駆症状に寄与するという同じ結論に達している。
２０１０年に行われた研究では、母親のCr制限により、男女ともに生後12ヶ月の子孫の体脂肪が増加し、ラットの子孫では筋肉によるグルコース取り込み障害と関連していることが報告された。
鉄
鉄（Fe）は、酸素運搬、赤血球の成長、エネルギー代謝、脂肪代謝、免疫反応、DNAの合成と修復など、さまざまな生理的プロセスにおいて補酵素として機能する必須ミネラル。鉄不足は、妊娠中の有害な結果につながる。
妊娠中のFeの生理的需要は、平均的なFe摂取量に比べて大幅に増加し、1日あたりの吸収Fe量は0.8mgから最大でも7.5mgまで変化し、妊婦の貧血のリスクが高まる。Fe欠乏による妊娠中の有害な結果としては、子宮内発育遅延、未熟児、胎児胎盤欠乏率、周産期輸血のリスク上昇などが挙げられる。
しかし、肝臓に蓄積された過剰なFeは、グルコース代謝に影響を与え、インスリン抵抗性や二型糖尿病の原因となる。
Fe貯蔵量が増加した妊婦は、妊娠性糖尿病を発症するリスクが高い。
T２DMの両親から生まれた子供は相対的にFeが「過負荷」になっており、これが子供のインスリン抵抗性を悪化させる主な原因である可能性を指摘する研究者もいる。
セレン
セレン（Se）は、タンパク質と結合して酸化ストレスから身を守る。Seは、グルコース代謝に二重の効果を持つ。Seは抗酸化物質として二型糖尿病とその合併症の進行を防ぐ役割を果たす一方、血清Se濃度が過度に高いと糖尿病の有病率が高くなる。
20年にわたる追跡調査では、血清Se濃度が高い人は低い人に比べて糖尿病リスクが24％減少した。
妊娠中は、生後数ヶ月で血清中のSe濃度が著しく低下する。
これは胎児の酸化ストレスを開始させる可能性がある。Seが不足すると、妊娠関連の合併症や代謝障害などの障害が子孫に生じるため、Seを十分に摂取することは基本である。
FNBによるSeの推奨摂取量は、非妊娠女性では５５mg/日から６０mg/日（RDA）、Se摂取量のULは４００mcg/日に設定されている。ドイツ、オーストリア、スイスの栄養学会が発表した報告書では、Se不足地域（中国）の人は１日４９mcgのSeを摂取することでセレノプロテインPが飽和状態になることから、妊娠しているかどうかにかかわらず１日のSe摂取量を男性７０mcg、女性６０mcgにすることを推奨している。
亜鉛
Znの摂取不足は経済的に恵まれていないグループ、ベジタリアン、高齢者、妊娠中や授乳中の女性などの人々に多く見られる。
妊婦はZnの摂取量を増やす必要があり、必要量が推奨量である18〜27mg/日（RDA）から変化するため、妊婦のZn欠乏症のリスクは高くなる。
妊娠中に十分なZnを補給することで、早産のリスクが減少する。
多くのげっ歯類研究では、妊娠中のラットのZn欠乏と子孫のインスリン抵抗性との関連性が示されている。
また、Zn制限食を摂取した妊婦では、胎盤のヒドロキシステロイド11βデヒドロゲナーゼ2（HSD11B2）の発現低下が観察され、母体のコルチゾールの胎児への曝露が増加し、子孫のインスリン抵抗性や高血圧につながる可能性があるととする研究もある。
ビタミン
ビタミンA
デンマークのコホート研究では、出生前のビタミンAの曝露量が多いと二型糖尿病の発症リスクが低いことが分かっている。
しかし、妊娠中にβ-カロテンを過剰に補給すると子孫の脂質代謝が障害され、ラットモデルでは耐糖能異常が誘発されるとする研究もある。
妊娠中のビタミンAとカロテノイドの摂取は、母親の過剰摂取と欠乏摂取の両方を避けることが重要である。ビタミンAの推奨摂取量は、非妊娠女性では７００〜３０００mcg /日、妊娠女性では７７０〜３０００mcg/日、授乳中の女性では１３００〜３０００mcg /日とされている。
ビタミンD
ビタミンDは脂溶性のステロイド前駆物質で、抗炎症作用がある。
ビタミンDは妊娠しているかどうかにかかわらず、1日5mcgの摂取が推奨されている。
ビタミンDは腸におけるCaとリンの吸収を効率化し、腎臓の尿細管がCaを再吸収するのを抑制する。
ビタミンDの欠乏は、一型糖尿病と二型糖尿病の両方のリスクと関連している。８０８人の非糖尿病患者を対象とした横断研究では、血漿２５（OH)D濃度はインスリン抵抗性表現型のマーカーと逆相関していた。
ビタミンDが糖代謝に及ぼす影響のメカニズムとしては、インスリンの産生と分泌を調節すること、インスリン感受性を高めること、炎症を抑えることなどが挙げられる。
妊娠中にビタミンDを多く摂取すると、母体および乳児の２５(OH)D濃度が上昇し、母体の糖代謝や胎児の成長に関与する。
近年、妊娠中のビタミンD欠乏が出産後の胎児の慢性疾患感受性に影響を及ぼす可能性があることが多くの研究で示されている)。多くの臨床研究で、母親のビタミンD欠乏が幼少期の子供のインスリン抵抗性の増加と関連していることが証明されている。
ビタミンB１２と葉酸
ビタミンB１２が不足すると、赤血球生産量の減少、神経系の機能障害、代謝障害などを引き起こす可能性がある。
妊娠中、ビタミンB１２は胎児の成長と発育に不可欠である。ビタミンB１２と葉酸の欠乏は主に、食事の摂取量が少ないこと、母体の生物学的活動と胎児の成長に対する要求量が高まること、葉酸の損失が増えることに起因する。
妊娠中の女性に推奨されるビタミンB１２の摂取量は1日あたり２.６mcgで、非妊娠中の女性成人の1日あたり２.４mcgから上昇する。
葉酸のの摂取量は、非妊娠女性1日あたり400mcg、妊娠女性は1日あたり600mcg摂取すべきである。
妊婦のビタミンB１２と葉酸の欠乏は、インスリン抵抗性を引き起こす可能性が高い。プネ、インド、ネパールで行われた研究では、母親のビタミンB１２の欠乏が子孫におけるインスリン抵抗性の高リスクに関係するという一貫したデータがある。
イギリスで行われた研究も含め総合的に判断すると、母親のビタミンB１２不足の子孫への影響は人生の初期にすぐには観察されない可能性が示唆される。
さらに、インドで行われた46件の論文を含むシステマティックレビューでは、母親のビタミンB12不足は子孫の健康上の悪影響（高脂肪、インスリン抵抗性、子孫のB12低下）のリスクが高いことが示された。
ビタミンB12と葉酸の影響は、子孫の食生活も関係している。
動物実験では、母親の葉酸摂取量が多くビタミンB12摂取量が少ないと、雌の子孫では体脂肪率の増加、空腹時高血糖、インスリン抵抗性が生じ、子孫の食事摂取量に依存的であることがわかっている。
結論
母親の微量栄養素の過不足がグルコース代謝に影響を与え、後年の子供のインスリン抵抗性を誘発することは明らかである。
近年、ヒトや動物を対象とした研究から、妊婦の不適切な微量栄養素の摂取が胎盤や胎児にエピジェネティックな変化を誘発し、子孫の遺伝子の発現を変化させ、その後の成長に影響を与え、成人期の糖代謝を変化させることが、説得力のある証拠として示されている。これらのエピジェネティックな要因は、数世代にわたって遺伝する。
しかし、糖代謝への悪影響を回避するために、妊娠ステージごとにどの程度の微量栄養素の摂取が適切であるのか、また、何世代に渡ってエピジェネティックな変化を誘発するのかについてはまだ明らかになっていない。