乳がんは世界中の女性に最も多く見られる癌で、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は浸潤性が高い乳がんのサブタイプである。
腸内細菌叢の変化は乳がんに関与しているが 、そのメカニズムはいまだ不明である。エストロゲン受容体陽性乳がんは、エストロゲン代謝タンパク質をコードする常在細菌の遺伝子であるエストロボロームの亢進と関連している可能性が高い。乳がんの女性は、がんではない女性とは異なるマイクロバイオタを有しているため 、腸内マイクロバイオームの構成を明らかにし、その構成に基づいて患者を層別化することは そ診断および治療に有益であると考えられる。
最近の研究では、腸内細菌叢ががんの進行に中心的な役割を果たしていることや、常在細菌叢のバランスが崩れたり、細菌の種類が変わると炎症を引き起こし、腫瘍の進行につながることが示唆されている。
腸内細菌叢の異常は肥満、慢性炎症、がん免疫療法の失敗と関連している。
しかし、何をもって「健康な」腸内細菌叢とするかについては議論が続いており、腸内細菌叢、肥満、TNBCの関連性についてはまだ解明されていない。
リンクのデータは、TNBCマウスモデルにおいて腸内細菌叢の調節における肥満の役割を明らかにすることを目的とし、16S rRNAシーケンシングとメタゲノム解析を行い、属名と分類学的プロファイルの分析とアノテーションを行ったもの。
その結果、肥満は腸内細菌叢のα多様性を減少させることが示唆された。
メタゲノム解析では、細菌叢の類似性を説明する唯一の因子が肥満であることが明らかになった。
分類学的プロファイルの解析とは対照的に、機能的プロファイルの解析では肥満の状態、腫瘍の存在、肥満と腫瘍の相互作用がプロファイルの変動を説明する有意な要因であることが示唆され、その中でも肥満が最も強い相関を示した。
腫瘍の存在は、痩せた動物よりも肥満した動物の方がプロファイルを大きく変化させていた。
免疫不全のTNBCモデルに西洋食を与えて肥満を誘発すると、腫瘍の成長が促進され、腸内細菌の多様性が著しく低下し、Bacteroides種、特にAlistipes種が減少した。
また、特に腫瘍を持つ動物では、腸内細菌の代謝経路も肥満の影響を大きく受けていた。肥満動物およびTNBC患者の腫瘍免疫および腫瘍増殖に対する腸内細菌叢の寄与については、さらなる調査が必要であると結論。
Obesity Modulates the Gut Microbiome in Triple-Negative Breast Cancer
・腸内細菌叢は出生後に始まり、食生活や薬の使用などの環境要因に応じて継続的に変化する。人体には複数のマイクロバイオームが存在し、その解剖学的な位置や機能によって細菌の多様性の度合いが決まる。例えば、健康な腸のマイクロバイオームは多様性が高く、健康な膣のマイクロバイオームは多様性が低い。
・腸内マイクロバイオームは、宿主の免疫系の調節にも重要である。
微生物のバランスが崩れると、次のような症状を引き起こす可能性がある。
自然免疫系のToll様受容体の活性化など、さまざまなメカニズムで全身性の炎症 を引き起こす可能性がある。
炎症は乳がんや大腸がんなどのがんの進行に関与している。
またマイクロバイオームの構成は、がん免疫およびがん免疫療法への反応に影響を与えるという証拠がある。
・特定の微生物が存在しないことは、以下のことと関連している可能性がある。腸内リンパ組織の完全性の変化と関連している可能性がある。
また、バクテロイデス・フラジリスは多糖類を産生し、無菌マウスにおいて宿主のT細胞の欠損を是正することが報告されている。これらの知見は、腸内細菌叢とがんとの関係を示唆している。
・肥満は少なくとも12種類のがんの確立された危険因子である。体重過多もがん死亡の15～20％に関係している。
さらに肥満は、閉経後の乳がんの発生率と高い相関関係がある。
閉経後女性の乳がん症例の20％、乳がん死亡の50％は、肥満に起因している。あるメタアナリシスでは、ウエスト／ヒップ比（WHR）が大きいと乳がんのリスクが高くなり、WHRが小さいと乳がんのリスクが低くなるとした。
また、体重過多はプロゲステロン受容体陽性の乳がんおよびエストロゲン受容体陽性の乳がんと関連していた。
・肥満による代謝・内分泌系への影響による、ステロイドホルモンやレプチン、VEGFなどのペプチドホルモンの産生が増加は乳がんに大きな影響を与える。
肥満が乳がんのリスクと転帰に寄与するメカニズムは多様であり、乳がんのサブタイプごとに異なる可能性がある。
・トリプルネガティブ乳癌(TNBC)はエストロゲン受容体αおよびプロゲステロン受容体の発現が認められない、ERBB2/HER2のゲノム増幅が認められないすべての乳癌を含む定義である。
TNBCは臨床的に浸潤性で、典型的には閉経前の女性に多く見られる。
現在、TNBCの治療には化学療法と免疫療法が主な選択肢となっている。
腸内細菌叢の構成は、化学療法の効果に影響を与えることが報告されている。
・肥満はTNBCの発症率の増加およびTNBC患者の予後の悪さと関連している。全身の炎症の増加、活性酸素種、レプチン、高インスリン血症、代謝の変化など、複数のメカニズムが関与していると考えられる。
動物性脂肪、卵、肉などの動物性食品を多量に含む食事は、TNBCと正の相関があった一方、野菜、植物性脂肪、ナッツ類などの植物性の食事は、TNBCと負の相関関係にある。
・他のタイプの乳がんとは異なり、閉経前の女性では肥満がTNBCのリスク増加と関連している。肥満によるTNBCの進行のメカニズムは、まだよくわかっていない。
・腸内細菌叢の異常と肥満は互いに相関しているため、癌動物モデルや癌患者において腸内細菌叢が果たす役割や、肥満とTNBCのクロストークを理解することは重要である。
我々は、腫瘍のない痩せたマウスと肥満のマウス、腫瘍を有する免疫不全マウスを「西洋食」で肥満を誘発し、腸内細菌叢を調べた。
西洋食による肥満は、腫瘍のないマウスと腫瘍を持つマウスの両方で、マイクロバイオームのα多様性を劇的に減少させ、Alistipesが大幅に減少した。
肥満マウスの腸内マイクロバイオームは、ClostridiaやMogibacteriaceaeなどのFirmicutesに富むことがわかった。
・痩せた患者と肥満の患者の腫瘍進行をモデルにするために、TNBC腫瘍の移植マウスまたは非移植マウスの腸内細菌叢を調べた。肥満は、動脈硬化や肥満の研究で一般的に用いられている「欧米型」の食事で誘発した。肥満マウスでは腫瘍の成長が促進され、肥満が腫瘍の進行を促進することが示唆された。
これは、肥満が女性のTNBCのリスクを高めることを示す研究と一致している。考えられるメカニズムとしては、高コレステロール血症や高インスリン血症 、乳がんを含む複数のがんのリスクの一因となる全身性の炎症などがある。
・16s rRNA配列の解析により、Proteobacteria, Verrucomicrobiaなどヒトの腸内マイクロバイオームで優勢な細菌の系統が明らかになっている。
FirmicutesとBacteroidetesは、ヒトの腸内細菌の90%以上を占めている。
また今回の解析で、腫瘍のないマウスや腫瘍を持つ痩せ型マウスと肥満型マウスの間でマイクロバイオームに違いがあることが明らかになった。
さらに、肥満マウスよりも痩せ型マウスの方がマイクロバイオームの多様性が高いことがわかった。この肥満に伴うα多様性の喪失は、他の文献と一致している。
・機能解析では、多くの微生物の代謝経路が肥満によって大きく変化していることがわかった。興味深いことに、いくつかの経路（嫌気性解糖、フコース分解、グリクロニド／グリクロン酸分解、ペプチドグリカン生合成、CDP-ジアシルグリセロール生合成I）が、腫瘍を持つ動物で選択的に変化していた。腸内細菌叢は、宿主の代謝とエネルギー貯蔵に重要であり、脂肪率やインスリン抵抗性の増加につながる可能性がある。
・腸内細菌叢は、迷走神経刺激や免疫・神経内分泌機構を通じて、摂食行動に影響を与える可能性がある。
他のメカニズムとしては、腸内細菌叢がリポタンパク質-リパーゼ阻害剤である絶食誘導脂肪因子（Fiaf）を抑制することが挙げられる。Fiafの抑制は、トリグリセリドの脂肪組織への沈着を増加させる。
・肥満の原因となるマイクロバイオームの構成については議論がある。
肥満に寄与するマイクロバイオームの組成についての一般的な知見の1つは、肥満はファーミキューテスの増加とバクテロイデスの減少に関連しているというものである。別の研究では、バクテロイデスの比率が高い特定の腸型が、全身の炎症や肥満の進行を増加させることがわかっている。
さらに、属の中の菌種によっても影響が異なることがる。 Lactobacillus属では、L. reuteriが肥満のリスクを高める一方で、L. casiとL.plantarumは肥満のリスク低下と関連している。
・今回の解析では、肥満マウスでは腫瘍の状態にかかわらず、Bacteroidesが劇的に減少していた。これは、Bacteroides/Firmicutes比が減少していることと一致する。
Alistipes属は、非小細胞肺がん（NSCLC）におけるチェックポイント阻害剤による免疫療法の有効性や、一般的に自然免疫の活性化と関連している。
肥満はBacteroidesの減少、特にAlistipesの減少と強く関連していた。
肥満マウスにおけるVerrucomicrobia、特にAkkermansia muciniphilaの相対的な増加は驚くべきものであった。
Akkermansiaは、空腹時血糖値の改善および腸の炎症の抑制と関連しており、高脂肪食によって減少する粘液性の細菌である。
この相対的な増加は、LPSおよび炎症性サイトカインによって刺激される粘液産生の増加によるものである可能性がある。栄養過多は、腸管バリアーの透過性を変化させることで血漿LPSを増加させることが知られている。西洋食による長期にわたる栄養過多の状態が、持続的なエンドトキシン血症と二次的な腸管粘液の増加をもたらしたのかもしれない。
・肥満の癌マウスでは、相対的に過剰だったAkkermansiaが消失し、ClostridiaceaeやMogibacteriaceaeなどのFirmicutesに置き換わり、Bacteroides/Firmicutes比が減少した。
我々のTNBCモデルでは、腫瘍の存在に体重減少は関連していないにもかかわらず、肥満動物は痩せた動物よりも腸内細菌叢にはるかに劇的な影響を与えた。この違いのメカニズムは明らかではないが、腫瘍の存在に関連した全身の代謝変化や免疫学的変化が関与している可能性がある。