先日のブログに引き続き蜜蜂様の話題を今日も一つ。
プロポリスという物質がある。
検索してみたらサプリで販売されているのでポピュラーな物質なのかも知れない。
私は↓にご紹介するデータを読んで初めて知った。
プロポリスは、ミツバチ（Apis mellifera）が植物を原料として生産する天然素材で、抗菌作用、抗真菌作用、抗炎症作用、免疫調節性は古代から知られているという。
プロポリスには抗がん作用もあり、現在プロポリスとその成分が発がんを抑制する分子メカニズムの解明に向けた研究が行われている。
プロポリスには、細胞の重要なプロセスを制御する多くのシグナル伝達経路に影響を与える化合物が豊富に含まれており、最新の研究結果にではプロポリスはがん細胞の増殖、血管新生、転移を抑制し、アポトーシスを促進することがわかっている。
こちらのレビューは、プロポリスとその化合物の抗がん作用の分子メカニズムを簡潔にまとめ、化学療法や放射線療法の副作用を軽減するプロポリスの潜在的な利点を強調している。
プロポリスに含まれる化合物は、PI3k/AKT/mTOR、NFκB、JAK-STAT、TLR4、VEGF、TGFβ、内因性および外因性アポトーシス経路など、がんの発生、進行、転移に重要な複数のシグナル経路を阻害する。プロポリスは上記の経路を通じてアポトーシスや細胞周期の停止を誘導し、がん細胞の増殖や生存率、浸潤、移動、化学療法抵抗性を低下させると考えられ、化学療法や放射線療法の副作用を軽減することができる新しい抗癌剤やサプリメントの開発につながる可能性がある、と結論付けている。
Anticancer Activity of Propolis and Its Compounds
以下簡単にまとめ。
・ミツバチはプロポリスを使って巣の損傷を直したり、内壁を磨いたり、巣の湿度や温度を一定に保ったりしている。さらに、病原性微生物、寄生虫、捕食者からコロニーを守るためにも使用される。
・古代エジプト人は、プロポリスがバクテリアやカビの繁殖や腐敗を防ぐことから、主に死体の防腐処理に使用していた。ヒポクラテスはプロポリスを傷や内外の潰瘍の治療に用いた。また、有名なストラディバリやアマティなどのバイオリンのニスの成分として使用されていた。
・プロポリスには抗菌性、殺菌性、抗酸化性、免疫調整性、抗炎症性などの生物学的特性に加えて抗がん作用を有する。プロポリスの抽出物と活性化合物の両方が癌の発生の鍵となるプロセス、すなわち細胞増殖、アポトーシスの回避、血管新生、浸潤、および転移に影響を与えることが示されている。
・プロポリスの化学組成は多様で、地理的・植物的な起源、すなわち、気候要因、植物資源、産地、ミツバチが採取した時間に依存する。
・ミツバチは、プロポリスの必須成分である樹脂の可鍛性と柔らかさのために、晴れた日の最も暖かい時間帯にプロポリス製造用の植物材料を集める。そのため、温帯地域では、プロポリスの生産は夏の終わりから秋まで行われるが、熱帯地域では、ミツバチは1年中植物を集めることができる。
・プロポリスの植物成分の起源に基づき、7つの主要なタイプに分類されている。
1.ポプラ（ヨーロッパ、中国、ニュージーランド、北米、南米南部）
主にPopulus spp.の芽の滲出液に由来し，主にフラボノイド（フラボン，フラバノン），フェノール酸（桂皮酸），およびそれらのエステルを含む。
2.白樺（ロシア）
白樺のプロポリスはBetula verrucosa Ehrh.を起源とし、同じくフラボンとフラボノールを含むが、ポプラのプロポリスとは異なる。
3.地中海（シチリア、ギリシャ、クレタ、マルタ）
地中海地域でミツバチは主にCupressus sempervirensの樹脂を集めるため、地中海産プロポリスにはジテルペン類が豊富に含まれている。
4.グリーン（ブラジル南東部）
グリーンプロポリスは、ミツバチがBaccharis dracunculifoliaの若い組織や未展開の葉から採取したフェニルプロパノイドやジテルペンの誘導体、クロロフィル、少量のフラボノイドを含む。
5.レッド（キューバ、ブラジル北東部、メキシコ南東部）
レッドプロポリスには多数のフラボノイド（ピノバンクシン、ケルセチン、ピノセンブリン、ダイゼイン）が豊富に含まれており、その原料はDalbergia ecastaphyllumの樹脂である。
6.クルシア（ベネズエラ、キューバ）
Clusiaタイプのプロポリスは、ベンゾフェノン誘導体を含み、Clusia sp.の花の樹脂に由来する。
7. Pacific（沖縄、台湾、インドネシア、ハワイ）
Pacificプロポリスは、C-プレニルフラバノンの含有を特徴とする。
・様々な産地のプロポリスサンプルで300以上の化合物が確認されている。プロポリスに含まれる主な化学物質群は、フラボノイド、脂肪族および芳香族酸、フェノールエステル、脂肪酸、アルコール、テルペン、β-ステロイド、アルカロイド、ピノセンブリン，アピゲニン，ガランギン，ケンフェロール，ケルセチン，桂皮酸、o-クマル酸、p-クマル酸、カフェ酸（CA）、カフェ酸フェニルエチルエステル（CAPE）などのアルカロイド類 。
これらの化合物によって細胞増殖抑制、血管新生の抑制、アポトーシスの亢進、浸潤抑制が認められた癌は以下の種類（プリポリスの産地、癌細胞株の種類などは下に記載）
乳がん、前立腺がん、線維肉腫、肺がん、骨肉腫、肝細胞癌、胃癌、大腸がん、膀胱がん、喉頭癌、多発性神経膠芽腫
・すべての腫瘍病巣の特徴は、無制限の細胞増殖である。ヒトの癌の多くは細胞周期を調節・制御することができず、その結果制御不能な細胞増殖が起こる。プロポリスとその成分は、サイクリンD、サイクリン依存性キナーゼCdk-2/4/6、サイクリン依存性キナーゼインヒビターなどの細胞周期調節因子を調節し、p21とp27の発現をアップレギュレートすることで、G0/G1段階だけでなく、がん細胞周期の進行（G2/M段階）を停止させることが報告されている
・CAおよびCAPEは、乳がん細胞MDA-MB-231において用量および時間依存的にS期の細胞周期停止を誘導した。
・カフェ酸フェニルエチルエステルは、前立腺がん細胞LNCaP，DU-145，PC-3の増殖を抑制することが示されている。
・CAPEとアルテピリンC（ArtC）はモルタリン-p53複合体にドッキングして無効化し、p53の活性化とHT1080（ヒト線維肉腫）、A549（ヒト肺がん）、U2OS（ヒト骨肉腫）のがん細胞の成長停止を引き起こす。
・プロポリスの別の成分であるゲニステインは、G2/M期の細胞周期を阻害する。
・claudin-2は新生物の増殖に関与しており、ヒトの肺腺癌細胞で高発現している。CAPEはIκB(NF-κBの阻害剤)のレベルを増加させます。NF-κBの阻害が、クローディン-2のmRNAレベルの低下に関与している可能性がある。
・ネモロソン（Nem）はキューバ産ブラウンプロポリス（CBP）に含まれる主要な植物性化合物で、肝細胞癌であるHepG2細胞を高い割合でG0/G1期に誘導する。
・トルコ産ポプラ型プロポリスの標準化エタノール抽出物は、MCF7（乳癌）、HGC27（ヒト胃癌）およびA549癌細胞株において、G1/S遷移における細胞周期の停止を促進するとともに細胞周期チェックポイントタンパク質の発現率を増加させることで細胞周期の停止を誘導する。
・TLR4の異常な発現が多くの種類のがんで観察された。この受容体は腫瘍微小環境における慢性的な炎症を誘発し、癌細胞の増殖刺激とアポトーシス抑制につながる。CAPEと同様に中国産プロポリスは、Toll-like receptor 4 (TLR4)のシグナル経路を阻害することで、炎症性微小環境における乳癌細胞の増殖を抑制する。
・ブラジル産グリーンプロポリスは、AGP-01胃がん細胞に対して細胞毒性を示す。アルテピリンCとp-クマル酸がこれらの活性に寄与する主要な化合物。
・ブラジル産レッドプロポリスの抽出物は、大腸がん細胞株、膀胱がん細胞（T24）、前立腺がん細胞（PC-3）に対して細胞毒性作用を有する。
・トルコ産プロポリスのDMEM抽出物は、ヒト乳腺がんMDA-MB-231細胞に対して細胞毒性作用を示す。また、トルコ産プロポリスのエタノール抽出物はホルモン抵抗性の前立腺がんPC-3細胞に対して細胞毒性を示すことが示されている。
・エジプト産プロポリスのエタノール抽出物は、HCT-116（大腸がん）、ヒト乳腺がん、乳がん、子宮頸がんの各がん細胞株に対して細胞毒性作用を促した。
・プロポリスとその化合物は、ヒト喉頭表皮癌に対して時間および用量依存的な細胞毒性効果を示した。
・ブラジル産グリーンプロポリスのフェノール化合物であるアルテピリンCは、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）CWR22Rv1細胞において、アポトーシスを誘導する。
・CAPEは、活性酸素の産生を増加させることでアポトーシスの内在性経路に影響を与え、アポトーシス阻害物質の発現を低下させる。またCAPEは、Akt、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β（GSK3b）、クラスOフォークヘッドボックス転写因子1（FOXO1）、FOXO3a、NF-kB、S期キナーゼ関連タンパク質2（Scp2）、サイクリンD1など、発がんに関連するタンパク質のレベルを低下させる。
・アポトーシス促進作用のメカニズムが研究されているプロポリスのもう一つの成分はガランギンで、B16F1メラノーマ腫瘍細胞を植えたマウスのアポトーシスとオートファジーを用量依存的に有意に減少させた。ヒト喉頭癌細胞株において、ガランギンはBcl-2タンパク質の発現を低下させ、PI3K/AKTシグナル経路を阻害することで抑制機能を発揮する可能性があることが明らかになった。
・プロポリスのポリフェノールであるクリシン、カフェ酸、p-クマル酸、フェルラ酸はミトコンドリアのプロリン分解をアップレギュレートし、コラーゲン生合成へのプロリン利用をダウンレギュレートすることでPRODH/POX依存性のアポトーシスを誘導する。
・アルテピリンC、バッカリン、プロポリス誘導体であるドルパニンは薬剤耐性のある大腸がん細胞に対しても強力なアポトーシス誘導作用を示した。特に、バッカリンとドルパニンは、ヒト結腸癌細胞株におけるMAPK/Erk5とその下流の標的であるc-Mycの発現を減少させ増殖を抑制した。
・中国東北部の長白山脈（CBMP）で採取された特別な中国産プロポリスは、活性酸素種（ROS）の産生増加とミトコンドリア膜電位の低下を伴って、ヒト胃がん細胞の細胞アポトーシスを引き起こす。
・プロポリスは、大腸がんの細胞死を誘発する。
・中国産プロポリスとその成分であるCAPEは、乳がん細胞のオートファジーを誘導することがわかった。
・実験データによると、プロポリスとその成分の一部は新生物細胞に対して抗血管形成活性を示している。
・カフェ酸はHIF-1α（hypoxia-inducible factor 1）の活性化を減少させることで、JNK-1（c-Jun N-terminal kinases）のリン酸化を減少させ血管新生に作用することができる。このメカニズムにより、VEGF（血管内皮増殖因子）によって引き起こされる血管新生が抑制され、その結果腫瘍の成長が抑えられる。
・CAはSTAT3(transcription factor and signal translation 3)シグナルをブロックすることで肝癌細胞の血管新生を抑え、MMP2とMMP-9(collagen IV metalloproteases)を抑制する
・プロポリスの抗血管新生作用は、Jun N-terminal kinase, ERK1/2, NF-kB, Akt, PAK1を媒介とする細胞シグナル伝達経路の活性をダウンレギュレートすることに関係していることが示唆されている。
・近年多くの研究で、プロポリスとその活性化合物（CA、CAPE、artepillin C、nemorosone）が、多形性膠芽腫を含む多くの種類の癌の細胞の移動と浸潤を阻害することが報告されています。多発性神経膠芽腫(U87MG)、前立腺癌(Du145, PC3)、乳癌(MCF-7, MDA-MB-231)、繊維肉腫(HT1080)、骨肉腫(U2OS)、肺癌(A549)、大腸癌(HT-29, LoVo)を含む多くの種類の癌の細胞の移動と浸潤を阻害することが報告されている。
・プロポリスとその成分は、転移に重要なシグナル伝達経路の活性に影響を与える。乳がんのマウスモデルを用いた研究では、プロポリスが腫瘍の進行を抑制することが示された。プロポリスをマウスに投与すると、DMBA（7,12-dimethylbenanthracene）によって誘発された乳腺癌において、Wnt2およびFAK（focal adhesion kinase）タンパク質の発現が抑制された。
・プロポリンCを含むc-プレニルフラボノンは、台湾や沖縄などの東太平洋地域のプロポリスに特有の活性化合物である。プロポリンCは，HCC827肺癌細胞株において，ERKおよびAKTのリン酸化を用量依存的に阻害する。
・プロポリスの活性化合物の1つであるガランギンは，フラボノール系のフラボノイドに属する。ガランギンで処理したヒト喉頭癌細胞（Tu212細胞株およびHEP-2細胞株）は移動および浸潤能力の低下を示した。
・CAPEを鼻咽頭癌細胞および口腔癌細胞に投与すると、ERK、JNK、およびp38のリン酸化が用量および時間依存的に増加した。
他の研究ではCAPEが電圧依存性ナトリウムチャネル（VGSC）の活性を阻害することで乳がん（MDA-MB-231、MDA-MB-468）、大腸がん（SW620）、肺がん（H460）細胞の浸潤および遊走を制御することが示された。VGSCは多くの種類の癌で過剰発現しており転移を促進する。
・ 腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、免疫抑制や発がんに極めて重要な役割を果たしている。HepG2（肝細胞癌細胞）を単球性THP-1細胞の上清で、HT-29（大腸腺癌細胞）をM2様マクロファージの上清でそれぞれ処理するか、あるいは両細胞を共培養すると研究対象の癌細胞の移動と浸潤が促進された。ネモロソンおよび/またはキューバ産ブラウンプロポリス抽出物の処理で移動および浸潤を減少させた。キューバ産プロポリスとネモロセンで処理したM2様マクロファージは、IL-8、IL-10、CCL2、VEGFなどの炎症性因子のmRNAレベルが低下するという特徴があった。ネムとキューバ産プロポリスで処理すると、M2様マクロファージから放出されるMMP-9の活性が有意に低下した。MMP-9は、がん細胞の浸潤と侵襲性に寄与する。
・癌治療における天然物質の生物学的効果については、数多くの研究がなされている。天然化合物は化学療法や放射線療法によるダメージから健康な細胞を保護し、抗がん剤治療のより深刻な効果を制限する可能性がある。
・タモキシフェンとCAPEの併用は、タモキシフェンまたはCAPEの単独投与に比べて腫瘍マウスの寿命を2倍に延長した。さらに、対照群やタモキシフェンのみで治療したマウスと比較して腫瘍のサイズと重量を有意に減少させた。
・大腸がんのマウスモデルにおいて、イラン産プロポリス抽出物を5-フルオロウラシル（5-FU）と併用して投与することで5-FUまたはプロポリス単独と比較してアザキシメタンによって誘発される異常陰窩病巣の数を有意に減少させたことを示した。さらにプロポリスと5-FUの併用は、大腸がんの発生と進行に重要な役割を果たすCox-2、iNOS、β-カテニンタンパク質の発現を減少させた。
・プロポリスは、化学療法を受けた乳がん患者が放射線治療を受けた場合にも放射線防護効果を示す。プロポリスを補充して放射線治療を受けた乳がん患者は、対照群（プロポリスを補充しない放射線治療）に比べて、無病生存期間の中央値が統計的に有意に長くなった。
・プロポリスの乾燥抽出物による口内洗浄は、化学療法を受けている乳がん患者の口腔粘膜炎の顕著な症状の軽減に有効であった 。同様の結果は、頭頸部がんの化学療法を受けている患者においても得られた。
・ドキソルビシン（DOX）は、乳がん、肺がん、卵巣がん、膀胱がん、胃がん、甲状腺がんなど、多くの種類のがんの治療に一般的に使用されている薬剤の一つである。プロポリスはDOX耐性肺がん細胞（A549）の増殖を抑制した。
・レッドプロポリスの成分（プロポロンBおよびプロポロンA）は，グリオーマ細胞（U-251）、乳がん細胞（MCF-7）および前立腺がん細胞（PC-3）に対して抗増殖活性を示した。
・Frion-Herreraらは、キューバ産プロポリス（CP）とその主要化合物（ネモロン）が、ドキソルビシン耐性大腸がん細胞（LoVo）に対して化学増感作用を持つことを発見した。
・しかし、プロポリスにはアレルギー性があり、胃腸障害を引き起こす可能性もある。プロポリスの使用における制限は、植物の起源と抽出方法に依存する化学組成が非常に多様であることである。その結果、異なるプロポリス抽出物は、異なる生物学的活性を特徴とする。