四十肩（Frozen Shoulder; FS）は関節包炎（adhesive capsulitis）とも呼ばれ、肩甲上腕関節における進行性の痛み、こわばり、可動域の制限を特徴とし、主に肩関節関節包の肥厚、線維化、慢性滑膜炎を引き起こす。
FSは当院において最もご相談が多い症状で、日常的に観察される疾患であるにもかかわらず、その病因は実は十分に解明されていない。
疫学研究によると、有病率は糖尿病、甲状腺疾患、自己免疫疾患などの合併症を持つ個人で有意に増加することがわかっている。
FSは性差を示し、特に４０歳から６０歳の女性において有病率が高く、男性と比較してより長期化しやすい。この性差は臨床的およびメカニズムに関する研究において、大部分が未解明のまま。
二次性FSは外傷、手術、または長期の固定後に発生する可能性があるが、原発性FSは明確な誘発要因なしに自然に発症することが多く、診断と治療計画を複雑にしている。
最近のエビデンスでは、FSの病因には慢性的な低悪性度炎症（LGI）、神経免疫調節不全、および代謝機能障害が関与するという、より広範で全身的な概念が支持している。これらの見解は特に女性のホルモンに関連する内分泌、栄養、および心理社会的要因の影響を考慮に入れる統合的モデルへの道を開いている。
FSは女性、特に閉経期周辺および閉経期（エストロゲンレベルの急激な低下によって特徴づけられる期間）に優位に発生する。エストロゲンは抗炎症作用、神経保護作用、および免疫調節作用を発揮することが知られており、その低下は線維化、炎症、および痛みに敏感な状態を好む全身的環境を作り出す可能性がある。このホルモン移行は、他の代謝的および生活習慣的要因（例：食事、ストレス、身体活動の不足）と交差し、FS発症と進行に寄与する可能性があるが、詳細は未だ解明されていない。
リンクのレビューは、FSを孤立した筋骨格系疾患ではなく全身性疾患として捉え直し、女性の性ホルモン軸（特にエストロゲン欠乏、抵抗性、受容体レベルでの干渉）の相互に関連する役割を、甲状腺機能障害、内皮機能調節不全、および生活習慣に起因する低悪性度炎症と並行して考察したもの。
内分泌学、免疫代謝学、血管生物学、および精神神経免疫学からの証拠を統合することで、FSがホルモン、代謝、および環境の不均衡の臨床的表現として出現するという包括的枠組みを提案している。
レビューの結論:
相互に関連するメカニズムは、FSが単なる局所的な関節病変ではなく、全身性疾患であることを示唆している。
したがって、FSには、整形外科的管理と、内分泌評価、心血管系、代謝モニタリング、食事介入、概日リズムの健康、ストレス調節を組み合わせた、統合的臨床戦略がFSにおける痛み、機能、および長期的な予後を改善する可能性を強調する。
女性ホルモン軸：神経内分泌学的・免疫学的・代謝的要因
神経内分泌的影響
エストロゲン、特に１７β-エストラジオールは中枢および末梢神経系において顕著な作用を及ぼし、神経伝達物質の放出、神経可塑性、疼痛伝達を調節する。
エストロゲン受容体（ERαおよびERβ）は脳、後根神経節、脊髄に広く発現しており、侵害受容経路、ストレス応答、気分を制御している。
更年期におけるエストロゲン低下は、中枢感作の亢進、疼痛閾値の低下、炎症刺激への反応性増大と関連しており、これらはFSにおける慢性疼痛やこわばりを悪化させる要因となる。
エストロゲンは視床下部–下垂体–副腎（HPA）軸と相互作用し、コルチゾール分泌やストレス耐性を調節する。エストロゲン欠乏状態ではこの軸が破綻し、炎症促進的な神経内分泌活性を引き起こす可能性がある。
慢性的ストレスは循環エストロゲン濃度を低下させ、この神経内分泌的不均衡の悪循環を助長する
免疫学的調節
免疫学的観点では、エストロゲンは二相性の作用を有し、低濃度では炎症促進的に働く傾向がある一方、生理的または補充レベルでは抗炎症作用を示すことが多い。
エストロゲンは制御性T細胞（Tregs）の機能を高め、炎症促進性マクロファージ（M１）表現型を抑制し、IL-１β、IL-６、TNF-αといったサイトカイン発現を減少させる。これらはいずれもFSの病態形成に関与している。
エストロゲンは肥満細胞の安定化やNF-κBシグナルの抑制を介して抗炎症効果を発揮する。NF-κB経路は食事性および代謝性ストレスによって活性化される炎症経路。
この抗炎症的特性は、代謝性併存症を有するFS患者にしばしば認められる軽度の全身性慢性炎症（LGI: low-grade inflammation）の文脈において重要。
したがって、エストロゲン低下は免疫環境を炎症促進的かつ線維化促進状態へと傾かせ、線維芽細胞の活性化および肩関節包における過剰コラーゲン生成を助長する。
代謝的制御
エストロゲンは脂質代謝、糖代謝、ミトコンドリア機能、酸化ストレス耐性などの代謝恒常性維持において重要な役割を担う。
エストロゲンはインスリン感受性を高め、内臓脂肪の蓄積を抑制し、レプチンやアディポネクチンといったアディポカインの分泌を調節する。これらは全身性炎症および関節の健康に直接的な影響を及ぼす。
更年期におけるエストロゲン低下は、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、脂質異常症リスク上昇と関連し、これらはFS患者に高頻度で観察される。
これらの代謝異常は酸化ストレスおよび血管機能障害を助長し、組織修復機構を損ない、線維化を誘発する全身的環境を形成する。
重要な関連として、コレステロールは心血管リスク因子であると同時にエストロゲン合成の前駆物質でもある点が挙げられる。コレステロールはミトコンドリア内で酵素シトクロムP４５０scc（CYP１１A１）によりプレグネノロンへと変換される。この反応はステロイド生成における律速段階で、最終的にエストロゲン合成へと至る。したがって、細胞内コレステロールの十分な供給はエストロゲン維持に不可欠であり、とくに副腎および末梢での合成がより重要となる閉経後女性ではその意義が高い。
FSにおける代謝・炎症プロファイルに関する最新メタ解析を含む近年のエビデンスは、HbA１c上昇がFS患者の一貫した特徴として報告しており、慢性的高血糖および糖代謝不良を反映している。持続的な高血糖は、アポリポタンパク（ApoA１、ApoB１００など）の糖化、LDL受容体の機能障害、リポタンパク質の酸化修飾増加を通じて、細胞レベルでのコレステロール輸送機構を直接阻害する。その結果、細胞によるコレステロール取り込みの低下、血中LDL-Cの上昇、最終的には高コレステロール血症をもたらす。このようなコレステロール代謝異常はエストロゲン合成に必要な基質を減少させてホルモン不均衡を悪化させるのみならず、酸化LDLなどの炎症性脂質種を形成し、マクロファージ、内皮細胞、線維芽細胞をToll様受容体およびNF-κB経路を介して活性化させる。その結果、持続的な炎症反応、線維化、組織修復障害が惹起される。
これらの分子レベルの変化はFSの病態生理に極めて密接に関連している。
糖・脂質代謝の恒常性破綻は、活性酸素種（ROS）の過剰産生、ATP合成の低下、細胞内酸化還元バランスの障害を通じてミトコンドリア機能不全を引き起こす。
これらの障害は線維芽細胞においてTGF-β１や結合組織成長因子（CTGF）などの線維化シグナル経路を活性化し、細胞外マトリックス（ECM）の沈着および肩関節包の肥厚を促進する。
したがって、高血糖、脂質異常、ホルモン低下の代謝的クロストークは、慢性炎症・線維化・疼痛を持続させる相乗的機構として作用する可能性がある。
エストロゲン欠乏、抵抗性、およびFSにおける代謝破綻
エストロゲン抵抗性と時間生物学的破綻
ホルモン欠乏、特に閉経期におけるエストロゲン低下は広く研究されてきたが、エストロゲン抵抗性を含むホルモン抵抗性（hormonal resistance）という概念にはこれまで十分な注意が払われてこなかった。ホルモン抵抗性とは、循環中のホルモン濃度が十分またはわずかに低下しているにすぎない場合でも、受容体またはその後シグナル伝達経路に欠陥があるため標的組織の反応性が減弱している状態を指す。エストロゲンの場合、受容体密度の減少、受容体活性化の障害、補助因子との結合異常、あるいは炎症性または代謝性シグナルによる干渉がその原因となり得る。
この現象は時間生物学的（chronobiological）異常によってさらに増強される可能性がある。エストロゲンは日内および月周期リズム（circadian / infradian rhythm）に従い、免疫および代謝プロセスを協調的に制御するピークと谷を有する。しかし、このリズムが加齢、ストレス、光害、代謝障害などによって乱れると、エストロゲン受容体の活性化や遺伝子転写が同期不全（desynchronization）を起こす。たとえば更年期前後の女性では、エストロゲン変動の振幅が増大し、予測性が低下するため、ホルモンの急上昇や急降下が受容体シグナル機構を混乱させる。このようなリズム破綻は、FSにおいてエストロゲン本来の抗炎症・抗線維化・鎮痛作用が十分に発揮されない炎症性微小環境を形成する可能性がある。滑膜線維芽細胞、免疫細胞、内皮組織などでの受容体抵抗性または脱感作は、制御されない線維化、侵害受容の増幅、組織リモデリング障害に寄与する可能性がある。
高血糖と終末糖化産物（AGEs）
高血糖は代謝ストレスの主因で、エストロゲンシグナル障害の重要関連要因。
慢性的な血糖上昇（HbA１cで評価）はタンパク質の非酵素的糖化を引き起こし、終末糖化産物（AGEs: advanced glycation end-products）を形成する。AGEsは結合組織に蓄積し、コラーゲン恒常性を破壊するとともに、RAGE（AGE受容体）を活性化してNF-κB経路およびIL-１β、TNF-αなどの炎症性サイトカイン放出を誘導する。さらに、AGEsは脂質輸送およびコレステロール恒常性を阻害し、ステロイド生成の前駆体としてのコレステロール利用を妨害する。
これは、十分な細胞内コレステロール供給に依存するエストロゲン合成において特に重要。
持続的なAGE存在下ではLDL粒子の酸化が進み、脂質異常症や血管内皮機能障害を引き起こす。これらはいずれもFSとの関連が報告されている。
高血糖誘発性酸化ストレスはエストロゲン受容体の発現および機能を低下させ、血中ホルモン濃度が十分であっても細胞レベルでのエストロゲン抵抗性をもたらす。
FSではこれが滑膜線維芽細胞の活性化を増強し、線維化カスケードを持続させる要因となる可能性がある。
脂質異常症とコレステロール過剰
コレステロールはエストロゲンを含む、性ステロイドホルモンの生合成における中心的前駆体として機能する。しかし、インスリン抵抗性やFSのような代謝異常状態では、このバランスが破綻することがある。特にLDLおよび総コレステロールの上昇を特徴とする高コレステロール血症がFS患者で繰り返し報告されており、FS病態のマーカーであり原因でもある可能性がある。
組織内でのコレステロール過剰は、細胞膜の硬化、細胞内シグナルの障害、炎症性泡沫細胞の形成を引き起こし、過剰コレステロールはステロイド合成組織におけるフィードバック回路を飽和させたり、CYP19A１（アロマターゼ）などの輸送タンパク質・酵素の機能を妨げて、エストロゲン合成を阻害する可能性がある。その結果、高コレステロールが低エストロゲン活性・シグナル伝達を引き起こし、炎症および線維化を悪化させるという悪循環が形成される。FSにおけるこの脂質異常環境は関節包肥厚、新生血管形成、免疫細胞浸潤をさらに促進しうる。加えて、酸化LDLはエストロゲン受容体と相互作用するか、あるいは同様の結合部位を競合することで、受容体レベルでの干渉および機能的抵抗性を生じさせる可能性がある。
脂肪組織機能障害とFSにおける内分泌クロストーク
脂肪組織は炎症、免疫、ホルモンシグナルに深く関与する動的な内分泌器官。
とくに中心性肥満やメタボリックシンドロームを有するFS患者では、脂肪組織機能障害が疾患経過を左右する主要因となる可能性がある。
肥大化した脂肪細胞は、レプチン、レジスチン、ビスファチンなどの炎症性アディポカインを分泌し、抗炎症性シグナルであるアディポネクチンの分泌を減少させる。これらの変化は全身性の低悪性度炎症（LGI）を誘発し、エストロゲン受容体のセリンリン酸化、酸化的損傷、受容体複合体の核外排除などを通じてシグナル伝達を障害する。さらに、インスリン抵抗性状態でみられるレプチン抵抗性は、複数の組織においてERα（エストロゲン受容体α）の発現を低下させる。
上記のような脂肪組織分泌プロファイル（adipose secretome）の異常は、線維芽細胞活性、マトリックスリモデリング、滑膜炎症にも影響を与え、特に内臓脂肪の増加は、TNF-αおよびIL-６レベル上昇と関連し、FSにおける線維化の主要ドライバーとなる可能性がある。
同時に、機能不全脂肪組織ではアロマターゼ活性の低下により末梢でのエストロゲン合成が減少し、全身的なエストロゲン欠乏や抵抗性の影響をさらに強める。
加えて、脂肪組織自体がエストロゲン受容体を発現しており、その機能障害はホルモン感受性の低下、代謝不均衡、炎症活性化という悪循環的フィードバックループを形成する。
この結果、FSにおいてエストロゲン抵抗性が脂肪組織機能障害の原因であり結果でもあるという複雑な内分泌–免疫–代謝ネットワークが確立される。
四十肩（FS）における臨床的および分子的示唆
エストロゲン抵抗性、慢性炎症、高血糖、脂質異常症、脂肪組織機能不全といった要素が複合的に作用し、FS発症および進行に適した病的環境を形成する。
分子レベルではエストロゲンシグナルの障害により抗炎症性サイトカイン（例：IL-１０）の転写が減少することでM１マクロファージの極性化が亢進し、さらにTGF-βを介した線維芽細胞活性化が増強される。
関節包におけるエストロゲン受容体機能障害は、血管新生の低下、肥満細胞の脱顆粒促進、細胞外マトリックスの代謝回転の抑制をもたらす可能性がある。臨床的にこれらの変化は病勢の重症化および遷延化として現れ、特に更年期移行期あるいは代謝性病態を有する女性において顕著である。この群では、疼痛強度の増加、可動域の制限、理学療法への反応遅延などがしばしば認められる。
更年期におけるエストロゲン欠乏：FSにおける欠乏要因
エストロゲン欠乏は女性におけるFSの高罹患率を説明する主要なホルモン要因の一つ。更年期および閉経後は卵巣性エストロゲン産生が著しく低下し、しばしば閉経前の１０％以下にまで減少する。エストロゲンは生殖に限定されない多面的なホルモンで、免疫恒常性、結合組織の再構築、代謝調節、侵害受容制御において重要な役割を果たす。その欠乏はFS発症および進行に関与する一連の異常プロセスを誘発する。
最も生理活性の高いエストロゲンである１７β-エストラジオール（E２）は、FS病態において分子レベルで以下の保護的機能を担う。
- 抗炎症作用：エストロゲンは炎症性転写因子NF-κB活性を抑制し、IL-１β、IL-６、TNF-αなどのサイトカイン発現を低下させる。これらはFS患者の滑液や関節包生検で高値を示し、疼痛感作および線維化反応を促進する。
- 抗線維化シグナル：E２は線維化リモデリングの中心経路であるTGF-β１シグナルを調節する。正常状態では、エストロゲンは線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換を抑制し、コラーゲンI/III合成を制御する。欠乏時にはTGF-β１活性が過剰となり、関節包の肥厚・拘縮・可動域喪失をもたらす。
- 抗酸化防御：エストロゲンはSOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素発現を促進し、酸化ストレスを軽減する。低エストロゲン環境でのROS蓄積は、コラーゲン架橋の増加、血管新生の障害、細胞外マトリックスの硬化を促進する。
- 疼痛調節：エストロゲンはオピオイド受容体、TRPV1チャネル、NMDA受容体を介して中枢および末梢性疼痛経路を調節する。エストロゲン欠乏は疼痛感受性亢進と内因性鎮痛の低下を引き起こし、FSの主要症状と一致する。
肩甲上腕関節包の線維芽細胞、内皮細胞、滑膜細胞にエストロゲン受容体（ERαおよびERβ）の存在が確認されている。エストロゲンが欠乏するとこれらの受容体は未結合状態となり、抗炎症性・組織修復性遺伝子の転写が阻害される。
その結果、（i）線維芽細胞増殖および細胞外マトリックス沈着の増加、（ii）炎症性M1マクロファージの持続的活性化とIL-１０産生低下、（iii）MMPおよびTIMPの発現異常によるコラーゲン代謝障害、（iv）血管透過性亢進および新生血管形成の促進による滑膜過形成が引き起こされる。
臨床的にエストロゲン欠乏は閉経後女性のFS重症化と関連し、疼痛の増強、拘縮の遷延、リハビリ反応の遅延が観察される。さらに、エストロゲン低下と変形性関節症、腱症、サルコペニアなど他の筋骨格疾患との関連は、エストロゲンが結合組織の健常性維持と修復の中心的調節因子であることを支持している。
エストロゲン欠乏が単独で発症因子となるわけではない点は注目に値する。多くの場合、インスリン抵抗性の増加、内臓脂肪の蓄積、LDLコレステロール上昇と併存し、これらが線維化および炎症環境を相互に強化する。
さらに、脂肪組織機能不全に伴うアロマターゼ活性低下は末梢エストロゲン産生を減少させ、全身的欠乏を悪化させる 。
しかしすべての閉経後女性がFSを発症するわけではなく、閉経前女性でも発症例があることから、単なる欠乏では発症要因として不十分である。このため、エストロゲン抵抗性、受容体レベルでの干渉、代謝ストレスの関与に注目が集まり、FS病態をより精緻かつ統合的に理解するモデル構築が進んでいる。
代謝的および環境的要因による受容体レベルでの干渉
内分泌シグナル、特にエストロゲンシグナルは内的病態変化のみならず、慢性的な環境・食事・生活要因への曝露によっても深刻に撹乱され得ることが明らかとなっている。このようなサブクリニカルな撹乱は、血中エストロゲン濃度が正常または軽度低下であっても生じうるもので、FSのようなホルモン感受性疾患の病態形成における中心的メカニズムとして理解されつつある。
環境エストロゲン撹乱物質と受容体占有
現代の工業化環境では、人々は多様な内分泌撹乱化学物質（EDCs）に曝露されている。これには、ビスフェノールA（BPA）、フタル酸エステル、パラベン、ポリ塩化ビフェニル（PCB）、カドミウムなどの重金属が含まれ、プラスチック、食品包装、化粧品、洗剤、農薬、さらには室内空気中にも広く存在する。
これらの化合物は天然エストロゲンの構造を模倣し、エストロゲン受容体（ERαおよびERβ）に結合して部分的アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。一部のEDCは弱い活性化作用のみを持つが、持続的な低濃度曝露により受容体の脱感作、誤作動、競合阻害が生じ、内因性エストロゲンシグナル伝達が妨げられる。
肩関節包内の線維芽細胞、免疫細胞、内皮細胞におけるこのような干渉はエストロゲン本来の抗炎症・抗線維化作用を減弱させ、サイトカインの過剰放出、免疫細胞浸潤、マトリックス硬化を促進し、FS病理の特徴的変化を引き起こす。
慢性低度炎症（LGI）と受容体機能障害
不適切な食事、運動不足、慢性ストレス、睡眠不足、環境汚染物質曝露などから成る「炎症促進型ライフスタイル」は持続的な慢性低度炎症（LGI）を誘発する。急性炎症と異なり、LGIは顕在化しにくいが分子レベルで広範な影響を及ぼす。NF-κBおよびAP-1などの転写因子を活性化し、IL-６、TNF-α、IL-１βといったサイトカイン・ケモカイン発現を促進するだけでなく、下記の複数の経路を通じてエストロゲン受容体機能を障害する。
(i) ERαのセリンリン酸化による転写活性の低下（場合によっては炎症促進的モジュレーターへの転化）
(ii) ニトロ化・酸化ストレスによる受容体構造の変性とリガンド結合能・核移行能の低下
(iii) 脂肪組織・免疫組織・筋骨格組織における受容体発現の抑制
この炎症誘発性ER機能障害は、血中ホルモン濃度が正常であっても末梢組織を部分的または完全にエストロゲン抵抗状態に導く。
FSではこの現象が線維芽細胞活性化、免疫極性化、血管機能のエストロゲン依存的制御を阻害し、結果として関節包の線維化および疼痛感作を助長する
代謝撹乱因子：食事、肥満、およびミトコンドリアストレス
現代の食生活――超加工食品、精製炭水化物、トランス脂肪、人工添加物に富む食事――は、代謝異常の主因。高グリセミック負荷、食物繊維の多様性の欠如、過剰なオメガ６対オメガ３比を特徴とする食事はインスリン抵抗性、脂肪組織の機能不全、腸内細菌叢の不均衡を引き起こし、これらすべてが炎症および内分泌経路異常に収束し、次のような結果をもたらす。
(i) レプチンの上昇とアディポネクチンの低下により、ERα（エストロゲン受容体α）の発現が障害される
(ii) ミトコンドリア機能障害およびROS（活性酸素種）の蓄積が生じ、エストロゲン受容体およびそのコアクチベーターを損傷する。
(iii) 脂質異常症やAGEs（終末糖化産物）蓄積下では、ステロイド生成に必要なコレステロールの生物学的利用能が低下する。
高脂肪・高糖質食は肝臓でのエストロゲン代謝を悪化させて抱合化と排泄を促進し、その結果、活性型エストロゲンの全身的利用能を低下させる。したがって、ホルモン量の絶対的な低下がなくても機能的エストロゲン欠乏状態が生じうる。
ホルモン間クロストークと受容体干渉
インスリン、コルチゾール、レプチン、炎症性サイトカインはいずれもエストロゲンシグナル経路と相互作用し、共有コアクチベーター（例：SRC-１、p３００）を競合的に利用したり、エストロゲン応答配列（ERE）上の転写応答を修飾する。
代謝性症状を伴うFS患者で一般的にみられる慢性的インスリン抵抗性や高コルチゾール血症は、以下のメカニズムを介してエストロゲン作用をさらに抑制する可能性がある。
(i) 核内受容体のクロストーク：グルココルチコイド受容体の活性化がER媒介性転写を抑制する。
(ii) ヒストン脱アセチル化酵素の活性化：ER標的遺伝子領域のクロマチンを閉鎖し、転写を抑制する。
(iii) アロマターゼ活性の直接的阻害：脂肪組織や筋肉などの局所でのエストロゲン合成を減少させる。
このような複雑なホルモン間クロストークの存在により、受容体機能は単にエストロゲン濃度の問題ではなく代謝的および炎症的環境によっても大きく左右され、それらがホルモン作用を上書きあるいは遮断し得る。
四十肩（FS）病態生理のパラダイムシフト
今までのFSに対する理解では、肩甲上腕関節包内の局所的な機械的・炎症性変化――すなわち滑膜炎、線維芽細胞の増殖、コラーゲン沈着――がフォーカスされてきたが、近年のエビデンスの蓄積により、FSの理解には新たなパラダイムシフトが求められている。すなわち、「関節中心の疾患」という従来の見方を超え、FSを全身的な免疫・内分泌・代謝異常疾患として再定義する必要があるというものである。この新しい枠組みにおいて、肩関節包は疾患の「発生源」ではなく、性ホルモン、慢性軽度炎症（LGI）、代謝異常、環境因子の上流の不均衡によって影響を受ける「標的臓器」として位置づけられる。
エストロゲンはかつて生殖ホルモンとしてのみ理解されていたが、現在では免疫調整、細胞外マトリクス再構築、痛覚処理、組織修復の中心的な制御信号として認識されている。
更年期、代謝症候群、あるいは環境暴露に起因するエストロゲン欠乏、抵抗性、または受容体レベルでの障害は組織の回復力を失わせ、線維化が優位となる病的カスケードを誘発する。
同時に、高血糖、脂質異常、ミトコンドリアストレス、アディポカイン不均衡といった全身的要因がこのホルモン脆弱性をさらに悪化させる。それらはTGF-β、NF-κB、炎症性マクロファージを活性化して線維炎症性シグナルを促進する一方、IL-１０、抗酸化酵素、エストロゲン受容体シグナルといった防御経路を鈍化させ、その結果特に代謝ストレスやホルモン変動期にある女性で線維化促進性・炎症促進性の表現型が顕著となる。
さらに、内分泌撹乱化学物質（EDCs）や環境ストレス（例：睡眠不足、概日リズムの乱れ、心理社会的ストレス）といった職業的・環境的負荷も、これまで見落とされてきたFS発症要因として注目される。これらの因子は受容体結合、ホルモン分泌の時間的調整、細胞内シグナルの確実性に干渉し、エストロゲン抵抗性を疾患発現の中心的要素とする可能性が高い。
治療パラダイムの再構築
これまでまとめてきたの統合的視点は、FSの原因だけでなく治療法そのものを再評価することをも迫っている。もしFSが炎症性代謝環境におけるエストロゲンシグナル障害の表現型の一部であるならば、今後の治療は単なる関節可動化やステロイド注射にとどまるべきではない。
治療戦略には次のような要素が含まれるべきだ：
(i) ホルモン評価と、必要に応じた調整（例：エストロゲン補充、フィトエストロゲン）
(ii) 抗炎症的な栄養介入
(iii) 概日リズムの整合、ストレス管理、身体活動を中心とした生活習慣最適化
(iv) EDC暴露を減らす環境デトックス戦略
(v) インスリン感受性、ミトコンドリア機能、脂質代謝を回復させる標的型代謝介入
将来のFS治療は関節包そのものの理解を超え、ホルモン・代謝・免疫・環境の交差点における全身的バランスの回復にある。このパラダイムシフトは、治療成績の向上のみならず、特に高リスク女性群における予防戦略の構築にも寄与する可能性を持つ。
睡眠、概日リズム、そしてFSにおけるホルモン間クロストーク
内分泌系は単独で作動しているわけではなく、視床下部の視交叉上核（SCN）によって制御される概日リズム構造と協調して機能する。この「マスタークロック」は、エストロゲン、メラトニン、コルチゾール、甲状腺ホルモン、成長ホルモン（GH）などの日内変動性のホルモン分泌リズムを統合的に制御し、それらが免疫調整、代謝効率、組織修復、炎症解消を司る。
それらのリズムが睡眠の質の低下や光曝露の変化によって乱されると、筋骨格系の健康に深刻な影響を及ぼし、FSの病態形成における“静かな駆動因子”となる。
睡眠はホルモンの同調に不可欠であり、夜間の休息中に同化・調整系ホルモンがピークを示す。たとえば：
(i) エストロゲン分泌は主に卵巣軸によって調節されるが、概日リズムによる超日周期性（ultradian rhythm）の影響も受ける。睡眠の断片化や遅延はエストロゲン受容体の活性化および下流の遺伝子転写を阻害する。
(ii) コラーゲン代謝や結合組織修復に必須の成長ホルモンは、徐波睡眠中にパルス状に分泌される。不十分な睡眠はGH分泌の振幅を低下させ、腱や関節包の回復を阻害する。
(iii) コルチゾールは早朝に日内ピークを示すが、睡眠障害により慢性的に上昇し、インスリン抵抗性、免疫抑制、エストロゲン抵抗性を助長する。
(iv) メラトニンは概日時計の中心的ホルモンで、エストロゲン受容体発現を調節し、抗線維化・抗酸化・免疫調整作用を有する。夜間の光曝露（特にスクリーン光）はメラトニン分泌を抑制し、ホルモン同調を間接的に崩す。
(v) したがって、睡眠構造の破綻は多系統性ストレス因子として作用し、慢性軽度炎症（LGI）、エストロゲン感受性低下、代謝不均衡を誘発・悪化させる。これらの要素はいずれもFSの臨床表現型に収束する。
FSにおける甲状腺機能障害：見過ごされてきた主因
FSに関連する内分泌変化の中で、近年甲状腺機能障害が注目を集めている。
FS患者の甲状腺機能低下症有病率は１０〜３４%に達するとの報告がある。
最近のメタ解析で、顕性および潜在性甲状腺機能低下症がともにFSリスクを有意に高めることが確認された一方、甲状腺機能亢進症に関する証拠は一貫していない。
さらに、甲状腺機能低下症とFSとの因果関係が支持され、甲状腺ホルモンが関節包の病態生理に直接関与している可能性も示唆されている。
想定されるメカニズムとして、甲状腺機能低下症は基礎代謝率およびミトコンドリア機能を低下させ、グリコサミノグリカンの蓄積やコラーゲン代謝の障害を引き起こし、結果として関節包線維化を促進する。また、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）の発現低下およびTGF-βの増加が報告されており、線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換と細胞外マトリクスの蓄積を誘導する。さらに、甲状腺ホルモン欠乏はインスリン抵抗性およびレプチン・アディポネクチン異常を惹起し、エストロゲンシグナルに干渉して全身的な炎症亢進状態を形成する。自己免疫性甲状腺炎（例：橋本病）の患者では、慢性的炎症背景が局所線維化をさらに増幅させる可能性がある。
最近の研究では甲状腺機能亢進状態も関与する可能性が示唆されているが、この場合酸化ストレスや代謝需要の増加が炎症反応および疼痛感作を増強する可能性が指摘されている。
すなわち、甲状腺ホルモンの過不足いずれの状態も、異なる経路を介して関節包微小環境を変化させうるということだ。
重要なのは、甲状腺ホルモン（T3・T4）とエストロゲンは協調して代謝、結合組織再構築、免疫調整、痛覚制御を担うという点で、いずれかの軸が障害されるともう一方も二次的に影響を受け、慢性炎症と線維化を助長する環境が形成される。
甲状腺機能低下は性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の合成を抑制し、エストロゲン利用能を低下させるとともに、インスリンおよびレプチン抵抗性を誘発してエストロゲン受容体シグナルに干渉する。この組み合わせは、血中エストロゲン値が比較的保たれていても、機能的エストロゲン抵抗性を引き起こし得る。
エストロゲンは抗炎症・抗酸化・抗線維化作用―NF-κBの抑制およびTGF-βの負の制御―を持つため、その機能障害は関節微小環境を損傷に対して脆弱化させる。
エストロゲン欠乏（閉経、抵抗性、シグナル異常など）と甲状腺機能障害の相互作用は、疼痛と線維化を悪化させる悪循環を形成する：
(i) 甲状腺機能低下は過剰なTGF-β活性、ミトコンドリア機能障害、全身炎症を介して線維化と疼痛感作を促進する。
(ii) エストロゲン欠乏または抵抗性は、線維芽細胞制御の欠如、抗酸化酵素（SOD, カタラーゼ, GPx）の活性低下、中枢性疼痛調節の減弱を介してこれらの機構を相殺できなくする。
(iii) 上記２つの機能障害は融合し、M１マクロファージ活性化、過剰なROS産生、コラーゲン代謝の破綻を特徴とする炎症性線維化表現型を形成する。
この状況は臨床的に更年期前後および閉経後女性で特に顕著で、潜在性または顕性甲状腺機能低下の有病率が高く、エストロゲン低下も著しい。この群のFSは疼痛強度が高く、関節包拘縮が重度で、従来治療への反応も乏しい傾向にある。
したがって、甲状腺およびエストロゲン軸の複合的障害はFSの病因における中核ノードを構成する可能性が高い。
ライフスタイル仮説：慢性軽度炎症（LGI）が根源的原因
増加するエビデンスは、FSにおける多くの内分泌・代謝異常はライフスタイル起因の慢性軽度炎症（LGI）に端を発している可能性を示唆している。現代的な行動様式―座位中心の生活、超加工食品に偏った栄養、微量栄養素の不足、夜間の人工光曝露（ALAN）、心理社会的ストレス、睡眠障害―は概日時計を乱し、免疫系を持続的に活性化させ、複数の内分泌軸にわたってホルモン抵抗性を惹起する。
LGIは、ストレス関連軸（HPA、HPT、HPG）および炎症性メディエーターの持続的活性化を通じて作動する。
この全身的炎症環境は以下の影響をもたらす：
(i) インスリン抵抗性、高血糖、AGEsの増加によりエストロゲン受容体の感受性が低下し、線維化シグナルが亢進する。
(ii) レプチン抵抗性により視床下部—下垂体系の調節が障害され、エストロゲンおよびGHリズムが乱れる。
(iii) コルチゾール調節異常により慢性的高値が持続し、メラトニンおよびTSHを抑制、結果として甲状腺およびエストロゲン経路を損なう。
(iv) 酸化・ニトロ化ストレスにより受容体のリン酸化、構造変化、核外排除が生じ、エストロゲン–受容体複合体の機能が失われる。
精神神経免疫学の領域では、上記のリスク因子がライフスタイル関連分子パターン（LAMPs）として機能し、病原体や危険信号を模倣して、急性脅威が存在しない状況でも免疫活性を持続させることが示されている。この適応不全反応は進化的には有用だったが、現代環境では有害に働き、FSが局所的筋骨格疾患ではなく全身性免疫内分泌疾患として発現する理由を説明している。
したがって、FSはライフスタイルおよび環境曝露に根ざした内分泌–代謝的統合崩壊の臨床表現型として再定義できる。
これらは補助的手段ではなく、FSの治療および予防の中核的支柱である。
社会情動的健康および持続的心理社会的ストレスもFSの発症と持続に重要な役割を果たす。
最近のレビューでは、痛み関連恐怖や抑うつが障害度・機能・疼痛の重症度の予測因子であり、不安は一貫して自己申告による疼痛悪化および機能障害と関連することが示されている。
術前不安が腱板修復術後のFS発症リスクを高めることも報告され、心理的要因が二次性肩拘縮に関与することを裏付けている。
精神神経免疫学的観点では、慢性ストレスがHPA軸の持続活性化および交感神経駆動をもたらし、神経炎症、LGI、バリア透過性（腸管など）の増大を介して全身免疫活性を増幅する。
FSにおいては、心理社会的ストレス・概日リズム障害・生活習慣因子が、LGI・線維化シグナル・疼痛感作の共通トリガーとして作用することが提唱されている。
したがって、不安・抑うつ・破壊思考・運動恐怖を評価し、標的介入を統合することはリハビリ効果を高める可能性がある。実際に、筋骨格系疼痛および肩疾患において、心理的戦略や疼痛神経科学教育の有効性を支持するエビデンスは蓄積している。
ライフスタイル仮説：血管内皮の健康
ライフスタイル要因とFS発症機序を結びつけるもう一つの重要な経路が、血管内皮の炎症および機能障害である。
現代社会における栄養不良、超加工食品中心の食生活、運動不足、慢性的な心理社会的ストレス、睡眠障害、環境汚染物質への曝露などは、炎症性メディエーター、ホモシステイン、酸化脂質、粒子状毒素の血中濃度を上昇させる。これらの因子は血管内皮を直接損傷し、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能の低下および内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の活性障害を引き起こす。その結果、血管拡張性と血管収縮性のバランスが崩れ、酸化ストレスおよびニトロ化ストレスが亢進してパーオキシナイトライト（peroxynitrite）などの反応性窒素種（RNS）の生成が促進される。
血管内皮機能障害の状態は全身性低度慢性炎症（LGI）を持続させると同時に、肩関節包局所においても微小血管構造の異常を引き起こす。具体的には、血流低下、血管透過性の亢進、白血球の遊走、異常血管新生といった現象が観察される。これらの病態は、線維芽細胞の活性化、過剰なコラーゲン沈着、関節包線維化および持続的な疼痛を誘発する素地を形成する。
並行して、ライフスタイルに起因する腸内細菌叢の乱れが、血管および免疫系の調節障害をさらに増幅させる。腸内細菌叢のディスバイオシス（dysbiosis）および腸管透過性の亢進は細菌の移行（bacterial translocation）と炎症性代謝産物の全身放出を促進する。代表的なものとしてリポポリサッカライド（LPS）および非対称性ジメチルアルギニン（ADMA）があり、後者はeNOS（内皮型一酸化窒素合成酵素）の強力な内因性阻害因子である。ADMA濃度の上昇は、NO産生の低下、血管炎症、およびコラーゲンリモデリングの異常と強く関連している。
FSではこれが関節包の低灌流および異常血管新生と相乗的に作用し、細胞外マトリックス（ECM）の硬化および組織弾性の低下を助長する。
AGEs（終末糖化産物）の影響はこのプロセスにさらに別の機序層を加える。
慢性高血糖および酸化ストレスは結合組織内におけるAGEsの蓄積を促進し、コラーゲン線維間の架橋（cross-linking）を形成することで組織の弾力性を低下させ、リモデリング能力を損なわせる。さらに、AGEsは内皮細胞や免疫細胞上の受容体（RAGE）に結合し、NF-κBシグナル経路を活性化することで、サイトカインの放出・血管炎症・線維芽細胞増殖が持続する悪循環を形成する。
近年の特発性FS患者を対象とした研究では肩関節包におけるAGE沈着の増加が確認されており、AGEsが慢性的代謝失調のマーカーであるだけでなく、線維化の能動的媒介因子であることが支持されている。
上記の相互に関連する病態機構はライフスタイル関連因子が血管内皮レベルで収束し、「一次的炎症刺激（first hit）」を引き起こす過程を示している。この「first hit」は、全身性低度慢性炎症（systemic LGI）へと拡大し、ホルモンおよび代謝制御を撹乱し、結果として線維化・疼痛感作・慢性関節機能障害を助長する分子環境を形成する。
したがって、FSにおける血管内皮—免疫軸（endothelial–immune axis）は、ライフスタイル行動、代謝ストレス、および特徴的な臨床像（拘縮と疼痛）を結びつける、重要でありながら過小評価されてきた架け橋である。
・・・今までぼんやりとはっきりしなかったFrozen Shoulderの全体像、そして介入すべきポイントがかなりはっきりと浮かび上がってきました。「〜だろう」から「ほぼ決まり」への移行は治療家的には大きい変化で、より明確な介入戦略が立てられることを嬉しく思っています。身近に女性ホルモンの専門の先生もいらっしゃるので、連携して治療できたらと思います。
FS（四十肩・五十肩）介入における重要性のまとめは以下。
・睡眠衛生の確立と概日リズムの整合
・ストレス耐性トレーニング
・抗炎症性・植物性天然化合物豊富な栄養介入
・定期的な身体活動
・ホルモンバランス是正
・EDC曝露を減らす環境デトックス戦略
・腸内細菌叢の健常化
睡眠衛生の確立と概日リズムの整合、EDC曝露を減らす環境デトックス戦略は皆さん個人で行えると思います。ストレス耐性トレーニング、抗炎症性・植物性天然化合物豊富な栄養介入、定期的な身体活動、腸内細菌叢の健常化に関しては専門的な要素がかなり強くなってきますので当院にお任せください。
もちろん、カイロプラクティックによる関節可動域、関節胞などの筋骨格系治療も非常に重要ですのでお忘れなく！