野球肘やテニス肘など、どういうわけかこの夏は肘関節障害のご相談が非常に多くて、毎日肘関節の治療に打ち込んでいる。
特にスポーツ障害の場合はセオリー通りの治療では改善しないことも多く、関節角の絶妙な調整をしつつアジャスメントとテーピングを行うなど、経験と技術が求められるのでやりがいのある部位ではあるものの、毎回患者さんによって異なるパターンを検知するのもなかなか大変。
秋には肘以外の部位の治療の波が来ているのか、このまま肘の波が続くのか・・・先々が楽しみです。
さて、今回のブログは、妊娠中の肥満に関するマウス研究をご紹介します。
専門用語が多く、長文になってしまいそうですがどうぞ最後までお付き合いいただけたら幸いです。
妊活中の方はぜひ一読を。
妊娠中の母親の肥満は、流産、妊娠糖尿病、子癇前症、先天奇形リスクの増加など妊娠転帰に悪影響を及ぼし、マクロソミー新生児や長期的なメタボリックシンドロームの子孫への影響、小児肥満リスクも高めることを示す証拠が増えている。
妊娠適齢期女性における肥満有病率の増加は公衆衛生上の大きな懸念事項となっているが、肥満が妊娠転帰に影響を及ぼすメカニズムはほとんどわかっていない。
妊娠中は母体-胎児界面と末梢循環の両方において、半同種移植片の拒絶反応を防ぎ、子宮内環境を良好にするために母体の免疫適応が必要となる。それらの適応は非常に動的で、例えばTh１/Th２/Th１７/Tregバランスや単球サブセットの適応など、解剖学的部位によって妊娠段階ごとに異なる。
末梢循環における母体の免疫適応異常は、子癇前症、流産、胎児発育制限、早産などと関連しており、妊娠中の母親の肥満が免疫学的な異常と関連することが研究で示されている。
ヒトやマウスにおける研究では、母親の肥満が妊娠末期に腸管や末梢のTh１/Th２/Th１７/Treg軸の乱れを引き起こし、ThプロファイルをTh１やTh１７に偏らせることが示されており、このような異常が肥満妊娠における不利な妊娠転帰の原因かもしれない。
一般に免疫応答は部分的に腸内細菌叢の影響を受けるが、このプロセスが妊娠中にどのように編成されるかは現在のところまだほとんどわかっていない。
腸内細菌は、パイエル板（PP）の樹状細胞（DC）などの腸管上皮細胞や腸管免疫細胞と直接相互作用して腸管免疫細胞を活性化する。その後、腸間膜リンパ節（MLN）を介して末梢循環に移行し、末梢免疫を変化させる。また、腸内微生物は免疫調節に関与する短鎖脂肪酸（SCFA）を含む、様々な微生物代謝産物を産生する。
肥満の妊婦は正常体重の妊婦に比べて腸内細菌叢の組成や構造が異なることが知られており、免疫応答に影響が及んでいる可能性がある。最近の研究では、高脂肪食（HFD）誘発肥満マウスは妊娠前と妊娠中で、腸内細菌叢が変化していることが明らかになっている。この変化は妊娠末期の母体の末梢および腸管免疫応答に影響を与え、胎児の体重減少と関連していた。
リンクの研究は、妊娠中期（妊娠１２日目（GD１２））に肥満妊娠マウスと痩せ妊娠マウスにおいて、肥満が腸内細菌叢と免疫にどのような影響を与えるかを調べたもの。
C５７BL/６マウスに交配８週間前から妊娠中まで高脂肪食または低脂肪食を与え、GD１２時点で糞便中細菌叢組成と腸管（パイエル板、腸間膜リンパ節）および腸間膜リンパ節における免疫応答を解析。
【結果】
母親の肥満は有益な細菌（ビフィズス菌やアッケマンシアなど）を減少させ、腸および末梢の免疫応答（樹状細胞、Th１/Th２/Th１７/Treg軸、単球など）を変化させた。
肥満関連細菌属と腸管/末梢免疫異常との間に多数の相関関係が認められた。
【結論】
C５７BL/６マウスにおいて、HFD誘発肥満がすでに妊娠中期に母体の腸内細菌叢組成と腸管/末梢免疫応答の両方に重大な影響を与えることを示した。
この段階では胎児体重に有意な影響はなかったが、観察された異常はマウスの妊娠後期に観察される不利な妊娠転帰が基盤になっていると考えられる。
腸内細菌叢組成と免疫の異常はすでに妊娠初期に発症しており、着床とその後の胎児の発育に微生物叢と免疫系の動態の両方が大きく影響することを考えると、妊娠前か少なくとも妊娠周期の間に介入を開始することが望ましい。
・妊娠前および妊娠中にHFD誘発肥満（母体マウス）が、妊娠末期（妊娠１８日目（GD１８））の胎児の体重を減少させることが示されている。統計学的に有意ではなかったが、肥満マウスでは妊娠GD１２ですでに胎児体重が減少していた。肥満動物では胎児の成長が遅いことを示唆している。
・腸内細菌叢と腸管免疫系の主な相互作用部位はパイエル板（PP）で、PPにおける異なる免疫集団の発現頻度に明らかな違いがあることが示された。肥満はTh１７細胞の増加と関連し、これは妊娠末期（GD１８）にPPにおけるTh１７細胞の持続的増加を観察した以前の研究と一致している。このアップレギュレーションは、肥満関連の腸内細菌叢の変化に対する反応である可能性がある。
・Th１７細胞は、病原性と防御機能の両方を持つ免疫細胞と考えられており、IL-１０やIL-２２などの様々なサイトカインを放出することで腸管バリア機能を強化し、内腔における常在菌の接着をサポートする。従って、肥満妊娠マウスのPPにおけるTh１７細胞の発現増加は、腸内環境不全に対する対抗調節反応である可能性がある。
・腸間膜リンパ節（MLN）におけるTh１細胞の割合は減少していた。MLNのTh１細胞は、PPのCD１０３+CD１１b+ DCと負の相関を示したことから、これらの樹状細胞がTh１細胞の減少を誘導した可能性がある。CD１０３+CD１１b+DCは腸に特有で、粘膜免疫とバリア機能の維持に不可欠で、T細胞の分化に重要な役割を果たす。
・肥満誘発性の腸内細菌叢および免疫学的異常が、末梢における免疫学的変化に影響を及ぼすと考えられる理由：
①PP/MLNと脾臓/血液中の免疫細胞サブセットの間の相関
②肥満マウスの脾臓でTh２細胞とTreg細胞の割合が増加し、非定型単球は減少
③肥満による脾臓Tヘルパー細胞のサイトカイン産生能力の増強
④末梢で観察されたTregとIL-１０の増加とIL-１７A産生の減少は、肥満妊娠マウスのGD１２に⑤おいて、より抗炎症性の免疫応答が起こっていることを示す
・妊娠初期は、適切な着床と胎盤の発育のためにTh１タイプの免疫応答と炎症が必要。着床後、免疫応答はTh２型へとシフトし、これは胎児にとって極めて重要。肥満妊娠におけるGD１２でのTh２およびTregへの移行は通常よりも早いTh２への移行を示唆しており、胎盤の適切な発育を妨げる可能性がある。
・妊娠中期において、妊娠前および妊娠中に高脂肪食（HFD）により肥満が誘導されたマウスはビフィドバクテリウム、オルセネラ、ムリバクラム、パラバクテロイデス、クリステンセネラ、ルテニバクテリウム、フェーカリバクラム、ツリシバクター、パラシュッテレラ、アッカーマンシアなど、短鎖脂肪酸（SCFA）を産生したり、健康に有益な効果をもたらすことが知られている特定の細菌属が肥満マウスでは減少していた。
一方で、肥満によって、アドラークロイツア、エンテロコッカス、ラクトコッカス、アセタチファクター、クロストリジウムXVIIIなど特定の属が増加した。
この結果は、ヒト肥満妊婦における観察と一致していることから、ヒトも同様の微生物-免疫相互作用を経験する可能性が示唆される。
・アドラークロイツアは胆汁酸を３-オキソリトコール酸（３-oxoLCA）に変換する。この代謝産物はTh１７細胞を阻害する。実際に、腸内細菌叢におけるアドラークロイツアの増加は、末梢T細胞刺激後のIL-１７A産生の減少と相関していた。興味深いことに、アドラークロイツアの増加はPPのTh１７細胞と正の相関があったことから、PPのTh１７細胞に対するこの菌種の異なる効果を示唆している。
・ビフィズス菌はSCFAの重要な生産菌として免疫系を調節し、母体の適応、胎盤の形態形成、栄養輸送、胎児の代謝、およびマウスの成長をサポートすることによって妊娠に影響を与える。
また、妊娠中にビフィズス菌をプロバイオティクスとして補給すると血清中高感度C反応性タンパク質の値が低下し、総HDLおよびLDLコレステロール、トリグリセリド値を低下させ、（肥満）女性の耐糖能を改善する。これらの効果は、妊娠の有害転帰リスクを減らすと考えられる。
・アッカーマンシアは腸管バリアの完全性を強化する。ある研究では、妊娠中にアッカーマンシア（Akkermansia muciniphila）を補充することで、従来のマウスの腸管バリア機能が高まったと報告している。肥満型妊娠ではアッカーマンシアの存在量が減少しており、肥満マウスの腸管バリアの弱体化に寄与している可能性がある。これは、PPにおけるTh１７細胞の割合が、肥満誘発性腸内環境異常症の代償反応として増加するという説明と一致する。
・この研究は、ビフィズス菌とアッカーマンシアは肥満型妊娠における母体の免疫反応を改善するためにプロバイオティクスとして使用できる可能性を示唆している。
いかがでしたか？
過去にも当ブログで何回かご紹介したと思いますが、妊娠が明らかになったのちの体重・体質管理では後手に回っている可能性が高いのではないか？
妊娠前にある程度身体の機能を改善または確立しておくことの重要性を示唆するでーただったともいます。
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