コロナ禍における肥満の増加とともに心血管系疾患有病率が世界的に増加の一途をたどっている。
したがって、重篤な心血管疾患の主要因子である高血圧（HTN）マネジメントは非常に重要だろう。
ヒトの体内には約１００兆個の微生物が生息し、その大部分は腸内に存在してヒト腸内細菌叢（GM）を形成している。腸内細菌叢は循環器系、呼吸器系、消化器系を含む複数の身体システムを制御する役割を担っており、最近の研究では高血圧、心不全、心筋梗塞、心房細動などの心血管系疾患と腸内細菌叢と密接な関係があることが明らかになっている。
２０１７年の研究では、高血圧患者のGMを移植することにより正常なラットにHTNを誘導することに成功している。
またある研究では、高血圧ラットに食物繊維またはSCFAを摂取させることで収縮期および拡張期血圧の低下を達成している。GMは食物繊維を短鎖脂肪酸（SCFA）に代謝することができる。
リンクのデータは、Web of Scienceを用いて、２０１４年から２３年までのGMとHTNに関連する論文を検索し、分析したレビュー。
遺伝子組換えと高血圧の関係、遺伝子組換え代謝物、高塩分食、健康と病気の発生起源、閉塞性睡眠時無呼吸誘発性高血圧、降圧ペプチドなどの主要研究を客観的にまとめている。
Gut microbiota and hypertension: a bibliometric analysis of recent research
遺伝子組換え食品とその作用機序
・２０１４年以前は、遺伝子組換え食品と高血圧との関連に関する研究は乏しかったが、一部の臨床試験で食事療法が肥満患者の体重、インスリン感受性、血中脂質、血圧を改善することが示唆され、それはGMシフトと一致していた。
・２０１５年の研究では、高血圧患者および高血圧モデルラットの腸内ゲノムを解析したところ、高血圧患者と高血圧ラットの両方で腸内細菌の割合とSCFAが同程度に破壊されていることが示され、遺伝子組換えによる腸内細菌異常と高血圧との間に強い相関関係があることが示唆された。
・２０１７年、健常者、高血圧予備群、原発性高血圧患者の糞便サンプルのメタゲノム組成を解析した結果、高血圧予備軍と高血圧患者の微生物種は互いに酷似しており、健常者の微生物種とは有意に異なっていることが判明。微生物叢異常と高血圧の関連性がさらに強化された。
さらに高血圧患者の糞便サンプルを正常血圧の無菌マウスに移植したところマウスの血圧が上昇し、遺伝子組換え細菌異常症が高血圧に関与していることを示す直接的な証拠となった。
・２０２０年、フィンランド人６,９５３人のGMゲノム解析では、高血圧と負の相関を示す乳酸菌種の変異が発見された。
異なる民族４,６７２人が参加した別の研究では、遺伝子組換えと血圧との関連だけでなく、多様な民族間で微生物叢組成に顕著な違いがあることが強調された。
これらの研究結果は、遺伝子組換え細菌異常症が高血圧の一因であることを裏付けるものであり、遺伝子組換えと心血管疾患との関連についてさらなる研究の道を開くものである。
・最近の研究の中心は、異常なGM代謝産物が血圧に及ぼす影響である。特にSCFA、トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）、二次胆汁酸などの代謝物に関心が集まっている。高血圧患者は血中のSCFA（酢酸および酪酸）レベルが低下しており、血圧上昇と相関していることが明らかになっている。
・高血圧ラットに酢酸（食物繊維）を補充すると収縮期血圧と拡張期血圧が有意に低下し、心臓と腎臓の線維化が緩和された。
・高脂肪食を与えた妊娠マウスにSCFAを補充すると、その雄子孫の血圧が著しく低下した。
・SCFAは免疫調節や受容体結合を介して降圧作用を発揮する。SCFAはT細胞を調節し、抗炎症作用を示すことが知られており、その抗炎症機構はNLRP3インフラマソームの調節によって媒介される。SCFAに対する２つの受容体、Olfr７８とGタンパク質共役型受容体４１（Gpr４１）は、SCFAと結合すると血圧降下に関与する。特に、Gpr４１は動脈血管緊張を低下させることによって血圧を調節する。
・TMAOは一般的に身体に有害であると考えられている。４,００７人が参加したコホート研究では、血漿中TMAO濃度の上昇と心血管イベントの発生率の間に関連があった。TMAOの阻害は心血管系疾患の予後を改善する可能性がある。
食塩感受性高血圧
・食塩感受性高血圧（SSH）はGMと高血圧研究の分野で重要で、SSHの平均研究期間は２０２０年頃で、炎症、レニン・アンジオテンシン系、SCFA、メタボリックシンドロームなどのキーワードと密接に結びついている。
・２０１５年、高塩分食を与えたDahlラットが血圧上昇とGMの変化を示すことが発見された。
特にバクテロイデス門のS２４-７ファミリーとファーミキューテス門のVeillonellaceaeファミリーが増加していた。
・２０１８年、高塩分食を摂取したDahlラットの糞便中SCFAを調べたところ、対照群と比較して酢酸の有意な減少が観察された。これは、高塩分摂取がSCFAへの影響を通じて食塩感受性血圧に影響を及ぼす可能性を示唆している。
１４５人を対象としたコホート研究では、高血圧患者のナトリウム摂取量を低下させると循環SCFAが増加し、血圧が低下することが明らかになった。食塩の大量摂取は、炎症を誘発することによって血圧を上昇させることが示されている。
・高塩分食を長期間摂取したラットでは、全身循環と脳内TMAOレベルが上昇していた。TMAOは心血管系調節中枢に影響を与えて神経炎症を促進し、酸化ストレスを誘発することによって血圧を上昇させることが知られている。
・高塩分食は炎症関連Th１７細胞を上昇させるだけでなく、腸の乳酸感知機能を低下させることが示された。研究では、炎症細胞の浸潤を緩和し、血圧を低下させるために、GMを調節する可能性が示唆された。
・最近の研究では、高塩分食はGMによるアミノ酸の代謝を変化させることによって、高血圧に影響を与える可能性があることが示された。例えば、高塩分食はGABAやグルタミン酸/グルタミン代謝、解糖関連アミノ酸代謝を変化させ、それによって高血圧を悪化させる。
健康と病気の発生的起源
・健康と疾病の発生的起源（DOHaD）という概念は、出産前後の環境的影響が子孫の身体的構造や機能に及ぼす長期的な影響に関するものである。例えば妊娠中の不適切な食事は、高血圧を含む様々な病理学的変化を男性子孫にもたらす可能性がある。しかし、妊娠中に適切に介入することでそれらの高血圧を軽減することができる。
・DOHaDはSCFAs、TMAO、酸化ストレス、慢性腎臓病、レニン・アンジオテンシン系と密接に関連することがわかっている。
・２０１５年、DOHaDコンセプトの下、高フルクトース食を与えたマウス子孫では高塩分摂取がHTNを誘発することが発見された。
・２０１７年にはDOHaDとGMの強い関連性が台湾の研究者によって確立された。例えば、妊娠中のマウスに高脂肪食、高フルクトース食、トリプトファン無添加食を与えると、オス子孫の血圧が上昇することを発見した。しかしこれらの妊娠マウスの飼料にSCFA、抗生物質、酪酸を補充したところ、対照群と比較してその雄の子孫の血圧の有意な低下が観察された。
閉塞性
・閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）は、いびき、呼吸休止、日中の過度の眠気などの症状によって定義される睡眠関連の呼吸器疾患。OSAとGMを関連付ける研究は、特に２０２０年５月頃にT細胞、HTN、SCFAといったキーワードを中心に展開された。
・２０１６年、OSAモデルラットに高脂肪食と普通食のいずれかを与えた結果、高脂肪食を与えたラットは血圧上昇とGMの有意な変化を示したが、普通食を与えたラットは正常な血圧を維持した。興味深いことに、高脂肪食を食べているラットのGMを正常血圧のラットに移植すると、移植を受けたラットは血圧が上昇した。この研究は、OSAにおけるGMと高血圧の因果関係を示すものである。
・２０１８年、OSAラットにSおいて糞便中のSCFAs濃度を適切に増加させることで、OSA誘発性腸炎症とHTNを予防できることが発見された。
・OSA患者はGMバランスが崩れているだけでなく、Th１７/Treg細胞の比率も変化していることが臨床研究で指摘されている。
降圧ペプチド
・降圧ペプチド（ACEIPs）は特定のGMによる発酵によって生成される生理活性ペプチドで、抗酸化作用、抗炎症作用、血圧降下作用を示す。ACEIPはアンジオテンシン変換酵素の阻害とアンジオテンシン変換酵素２経路の刺激によって降圧効果を発揮する。
ACEIPは、高血圧、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性と密接に結びついている。
・２０１４年、ACEIPに関する包括的研究により、血圧低下やインスリン抵抗性の改善など、メタボリックシンドロームに対する有益な効果が明らかになった。動物由来、発酵乳抽出ACEIPに由来するそれらの効果は、臨床試験でも確認されている。
・Rumex vesicarius、ナタ豆、ヒダ昆布などの植物からは、心血管系疾患に影響を及ぼす数多くのACEIPが抽出されている。