世界的な衛生問題である肥満とメタボリックシンドロームの蔓延にフルクトースが関与していることは広く認識されている。
妊娠中の不適切な栄養状態や、肥満や糖尿病といった疾患が成人した子孫の代謝や心血管障害のリスクを増大することは多くの研究で明らかにされている。
このようなメカニズムは「胎児プログラミング説」と呼ばれている。
妊娠中の母親の栄養不良や栄養過多は、ホルモン反応の異常、酸化ストレス、エピジェネティックな変化など、子孫に悪影響を及ぼす可能性がある。
しかし、妊娠中はフルクトースの摂取が認められている。
過去の研究では、母ラットの果糖摂取が胎児に有害な影響を及ぼすことを明らかにされたが、その影響は成体の子孫が果糖に再暴露された後にのみ現れた。
リンクの研究は、フルクトースを摂取した母親の子孫の妊娠もまた、不健康な状況を引き起こすことができるかどうかを検証したもの。
フルクトースを与えた母親から生まれた妊娠ラット（FF）と、フルクトースを補充した妊娠ラット（FC）を調べ、コントロールの妊娠ラット（CC）と比較した。
妊娠20日目にOGTTを実施し、母体と胎児の血漿と組織を分析した。
FF母ラットは、OGTT後のAUCインスリン値がFCおよびCCラットに比べて高かったが、FCおよびFFラットではISIが低く、レプチン血症がCC群よりも高かった。
FCおよびFF群では、肝臓と胎盤の両方で脂質の蓄積が見られた。
興味深いことに、FCとFFの母親から生まれた胎児も、脂質蓄積、レプチン血症、ISIについて母親と同じプロファイルを示した。
さらに、FCの母親から生まれた胎児は、FFの母親から生まれた胎児よりも肝臓の脂質過酸化が増大していた。
結論として、妊娠中に果糖を摂取すると子孫にプログラムされた表現型が生じることが確認できた。
この表現型は最初は隠れているが、子孫が妊娠するか果糖に再度曝されると明らかになる。
インスリンやレプチンのシグナル伝達経路の変化、脂質の蓄積など、子孫に有害な影響を与える。
したがって、妊娠中の果糖摂取は、成人した子孫の代謝状態に影響を与える何らかの胎児プログラミングを引き起こし、子孫の正常な妊娠発達にも影響を与える可能性がある。
これらの結果は、妊娠中の栄養が重要な役割を果たし、母親の食事と子孫の代謝性疾患の発症に明確な関係があることを裏付けている。
妊娠中のみの果糖摂取による世代間の影響が報告されたのは初めてのことである。
Pregnancy Is Enough to Provoke Deleterious Effects in Descendants of Fructose-Fed Mothers and Their Fetuses
・胎児のプログラミングは、妊娠中や授乳中といった重要な時期に妊娠中の被験者がストレス因子と接触している間は、その女性の子孫（F１）も（胎児として）ストレス因子と接触していることになる。したがって、第一世代(F1)が妊娠すると、再びストレス因子に接触するか否かにかかわらず、F1の子孫(F2)の代謝健康状態にも影響を及ぼす。
・高果糖コーンシロップ（HFCS）のような果糖は、その高い甘味度と高い溶解度から砂糖入り飲料（SSB）や加工食品の添加糖として広く使用されている。
米国ではショ糖に代わって主な添加糖となっている。
果糖の摂取と肥満、メタボリックシンドローム（MetS）、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の増加との間には関連性がある。
・動物モデルを用いた他の研究でも、妊娠中にの果糖摂取は、子孫が大人になってからの代謝異常にも影響することが明らかになっている。
しかし、妊娠中にSSBや果糖を多く含む食品を摂取することはが今だに認められている。
・妊娠中、ショ糖を多量に摂取すると母体の高トリグリセリド血症を引き起こし、スクロースの悪影響を助長し、胎児へのスクロースの悪影響に寄与している可能性がある。げっ歯類の研究では妊娠中に果糖を摂取すると、胎盤の重量が大幅に減少することが実証されている。
・母親が果糖を摂取すると、高トリグリセリド血症、肝臓トリグリセリドの蓄積、レプチン反応の低下を引き起こし、さらに胎児ではレプチンシグナル伝達の障害と脂肪肝を引き起こすことが明らかになった。
さらに妊娠中の果糖摂取は、成人した男性子孫においてインスリンシグナルの低下と低アディポネクチン血症を引き起こす。
果糖を与えられた母親から生まれた成人女性には、これらの障害は見られなかった。
・しかし、実際には雌ラットには、プログラムされた表現型が隠されていると考えられ、実際、フルクトースを与えた母親から生まれた雌の子孫が成体になってからフルクトースを補給すると、明らかな脂質異常症と脂肪肝が観察された。
・10% w/vのフルクトース（SSBやジュースに含まれる濃度に近い）は、OGTTに明らかな障害をもたらした。FFではグルコースの投与に対して、グルコースレベルを調節するためにインスリンの分泌が多くなり、OGTTに明らかな障害が生じた。
・他の研究では、妊娠ラット(F0）とその子孫（F1)が妊娠した際に、妊娠前と妊娠中そして授乳中に飲料水に10%の果糖を添加して与えた。彼らは F0よりもF1の方が、高インスリン血症とインスリン抵抗性を引き起こすことがわかった。これは我々の研究と一致している。
・FCおよびFF妊娠ラットで観察された高インスリン血症とインスリン反応の障害は、その胎児にも顕著に認められた。この結果は、母親の果糖摂取が妊娠中の雌の子孫に影響を与えることを示唆している。さらに重要なことは、これらの影響はフルクトースを摂取した母親から生まれた子孫のうち、フルクトースにさらされたことのない雌にも見られたことである。
子孫ラットが妊娠したときに悪影響が現れるという、フルクトースによる胎児のプログラミングが重要な役割を果たしていることを示している。
・我々は以前、フルクトースを摂取した妊娠ラット、フルクトースを摂取した母親からの非妊娠の子孫で、フルクトースに再暴露した場合としない場合の両方で、アディポネクチンレベルの増加を報告した。アディポネクチンはインスリン感受性を改善することが知られており、動物の肝臓でインスリン感受性を維持しようとしたためにアディポネクチン血症が増加したと考えた。
興味深いことに、FC群とFF群の両方でレプチン血症が上昇する傾向は，その子孫にも認められた。ラットの胎盤はレプチンに対して透過性があるようなので、胎児の循環におけるこのホルモンのレベルが母親のレベルを反映していると考えるのが妥当であろう。
・フルクトースは脂質生成基質としてよく知られている。
妊娠中にフルクトースを摂取したかどうか（FF）、あるいは摂取しなかったかどうか（FC）に関わらず、フルクトースを摂取した母親から生まれた雌の肝臓と胎盤に脂質が明らかに蓄積されていることは驚くべきことである。この脂質の蓄積は、FCの場合はほとんどがコレステロール含量の増加によるものであったのに対し、FF群では明らかにトリグリセリドの蓄積によるものであった。これに伴い、代表的な脂質生成酵素や転写因子（SREBP1c、FAS、ATPクエン酸リアーゼ、SCD1）の遺伝子発現は、FCとFFの雌犬ではトリグリセリド含量と同様に増加する傾向にあり、HMGCoA還元酵素の遺伝子発現は肝コレステロール濃度で見られた所見と一致するようであった。これに関連して、インスリンが肝臓での糖新生を抑制し、脂肪生成を活性化することが知られている。
・興味深いことに、フルクトースを与えた母親の胎児の肝臓では、自身の妊娠中にフルクトースを摂取していたかどうかにかかわらず、脂質の蓄積が見られた。
この肝脂質の蓄積は、飲料水に果糖を摂取した母親の胎児（FF）と、母親が水だけを摂取した仔（FC）の両方で見られたことも注目に値する。
このように、脂質生成酵素と脂肪酸酸化酵素の遺伝子発現が、FCとFFの胎児の肝臓で観察された脂質の蓄積を説明した。
これらの結果は、フルクトースを摂取した母親の胎児（FCおよびFF）に見られたインスリン感受性の低下と関連している可能性がある。
・蓄積されたこれらのエビデンスは、妊娠中のコバラミン不足や葉酸不足など、いくつかのビタミンの不均衡が、胎児のプログラミングメカニズムに影響を及ぼし、その結果、子孫と母親の両方にインスリン抵抗性が生じることが示唆されている。
・イノシトールの誘導体はインスリン感受性物質として分類されており、安全な栄養学的プロファイルでインスリン抵抗性に関連する代謝疾患に対抗できるようである。したがって，イノシトール誘導体の補給は、リポ酸やN-アセチルシステインのような他のインスリン増感薬や栄養補助食品との相乗効果が期待できる。