妊娠高血圧腎症（PE）は全身性炎症、内皮機能不全、胎盤機能不全を特徴とする妊娠期特有の高血圧性疾患。
最近の研究で鉄代謝の乱れと免疫応答、特にマクロファージによる炎症がPE発症に重要な影響を及ぼすことがわかっている。
リンクのレビューは、妊娠中の鉄代謝の動的変化を掘り下げ、脂質過酸化によって引き起こされる鉄依存性細胞死であるフェロトーシスが栄養膜細胞の機能不全やPEを含む妊娠関連疾患にどう影響するかを探ったもの。
PEでは、鉄の過負荷とマクロファージの機能不全がどのように相乗的に作用して胎盤炎症と酸化ストレスを強めるかを説明している。また、HO-1/ヘプシジン軸やIL-6/TNF-αシグナル伝達など鉄に反応する主要な免疫経路が病気の重症度の関連も議論されている。
【レビューの結論】
・妊娠高血圧腎症における栄養膜細胞の浸潤障害と血管新生不均衡に焦点を当てた従来のモデルは、母体-胎児界面における鉄代謝と免疫調節の相互作用に関する最近の知見によって大きく深まった。
・鉄過剰、酸化ストレス、フェロトーシスが栄養膜細胞の機能と血管リモデリングを阻害する一方で、マクロファージの分極や炎症性サイトカイン放出を含む鉄応答性免疫経路が胎盤機能不全と全身性内皮損傷を悪化させるという証拠が蓄積されている。
・マクロファージは鉄微小環境のセンサーとレギュレーターの両方としてこのプロセスにおける中心的役割を担っている。
・炎症促進性M1様表現型への病理学的分極は、アポトーシス細胞の除去（エフェロサイトーシス）障害と鉄の隔離と相まって、炎症、酸化損傷、免疫代謝調節不全の悪循環を生み出す。この鉄-免疫軸は疾患の重症度と相関するだけでなく、早期診断と介入のための有望なバイオマーカーと治療標的を提供している。
・鉄代謝、酸化ストレス管理、または免疫調節に介入することで妊娠高血圧腎症が母子両方に及ぼす健康への悪影響を予防または軽減できる可能性がある。
PEの病態：伝統的理解と新たな視点
PEは胎盤異常に起因する２段階プロセスとして説明されてきた。第１段階では遺伝的、環境的、免疫学的要因によって栄養膜細胞の機能不全が引き起こされ、胎盤の浅い着床と子宮らせん動脈のリモデリング不全が生じ、最終的に胎盤虚血につながる。これに関与するメカニズムには酸化ストレス、胎盤低酸素、ヘムオキシゲナーゼや他の酵素の異常、ナチュラルキラー（NK）細胞による胎盤損傷が含まれる。第２段階は母体の全身反応で、胎盤虚血が複数の経路を介して広範囲な内皮機能不全を引き起こす。具体的には、循環する血管新生因子の不均衡、炎症性サイトカインや免疫細胞の変化、レニン-アンジオテンシン系と交感神経系の調節不全などが挙げられる。この段階は全身血管機能不全、蛋白尿または糸球体内皮症、高血圧、視覚障害、頭痛、脳浮腫または痙攣（子癇）、溶血、肝酵素上昇、血小板減少（HELLP）症候群、凝固異常を特徴とする。
近年、鉄代謝と免疫恒常性の乱れがPEの重要因子である可能性が示唆されている。正常な妊娠中、母体の鉄代謝は胎児の成長する需要を満たすために動的に適応し、母体-胎児界面での酸化還元恒常性が維持されるが、PE患者では全身性および胎盤の鉄過剰が発生し、この鉄恒常性の乱れがPE病態に重要な役割を果たす可能性が示唆されている。過剰な鉄蓄積は酸化ストレスを増強し、脂質過酸化を加速させて細胞傷害を引き起こすため、胎盤機能不全を総体的に悪化させる。
母体-胎児界面における免疫調節不全もPE病態のもう一つの基本的要素として確立されている。免疫細胞の中でもマクロファージは免疫寛容の維持、らせん動脈リモデリングの促進、アポトーシス細胞残骸の除去において不可欠な機能を果たす。PEでは脱落膜マクロファージはしばしば分極の不均衡を示し、炎症促進性のM1サブセットが過剰に存在し、抗炎症性のM2集団が減少している。これにより組織損傷を悪化させる炎症促進性の微小環境が形成される。
注目すべきは、鉄代謝とマクロファージ活性の間の相互作用。鉄利用能はマクロファージの分極状態と機能的表現型に直接影響を与える一方、マクロファージはトランスフェリン受容体、フェリチン、フェロポーチンなどの鉄輸送および貯蔵タンパク質の発現を調節することで、局所的な鉄平衡を維持する。この新たな鉄-マクロファージ軸は、代謝調節不全、免疫不均衡、PEの進行を統合する統一的メカニズムとして近年考えられている。
妊娠中の鉄代謝
母体の鉄需要と全身適応
鉄は造血、酸素輸送、DNA合成、ホルモン産生、エネルギー代謝、免疫調節、神経発達において重要な役割を果たす。非妊娠中はこれらの機能を維持するために必要な１日の鉄要求量は通常約２０mg。妊娠中、母体の鉄需要は約３０% 増加し、主に血液量の増加、母体と胎児の造血のサポート、胎児の発達の促進、初期の胎児鉄貯蔵の確立に対応する。
鉄欠乏性貧血は早産（PTB）、低出生体重（LBW）、胎児発育制限（FGR）、胎児の神経発達および免疫機能の障害といった妊娠合併症と有意に関連している。
妊娠の生理学的経過には、月経停止（鉄損失の減少）と妊娠後期におけるヘプシジン抑制の進行的な進行が伴う。この内分泌適応は増加した母体血清鉄要求を満たすための組織からの鉄動員を促進する。これらの生理的適応は、体が鉄レベルを効果的に調節する能力を損なう可能性がある。最近の研究では妊娠中の鉄補給について懸念が提起されており、鉄が十分な女性への過剰な鉄投与が、特にPEなどの産科合併症のリスクと関連している可能性がある。
胎盤を介した鉄輸送メカニズム
母体-胎児界面において、鉄は合胞体栄養膜細胞（STB）を介して母体循環から胎児に積極的に輸送される。トランスフェリン結合鉄（TBI）が主要な鉄源として機能する一方、非トランスフェリン結合鉄（NTBI）、ヘム鉄、フェリチンも胎盤での鉄獲得に寄与する。典型的なトランスフェリン媒介経路には、いくつかの連続したステップがある。
１： Fe3+ を積載したトランスフェリン結合体（holo-Tf）がSTBの頂端膜に発現するトランスフェリン受容体1（TfR1）に結合し、クラスリン媒介エンドサイトーシスを開始する。
２： 取り込まれた鉄-Tf複合体は小胞輸送を受け、初期エンドソームに到達する。そこで、Fe3+ はプロステート3の6回膜上皮抗原（STEAP3）によって Fe2+ に還元され、その後、二価金属トランスポーター1（DMT1、別名SLC11A2）を介してエンドソーム膜を横切ってSTB細胞質に輸送される。
3：鉄貯蔵のために、Fe2+ はフェリチンナノケージ（フェリチン重鎖1（FTH1）とフェリチン軽鎖（FTL）サブユニットから構成される）に組み込まれ、有害な遊離鉄を隔離してROSによる酸化ストレスを軽減する。一方で、Fe2+ は胎盤を横断する輸送のためにフェロポーチン（FPN）（SLC40A1）を介して基底側膜を横切って胎児の間質に排出される。基底側排出後、鉄は胎児の内皮を通過して最終的に胎児循環に到達する。
胎盤を横断する鉄輸送の最終段階では、STBからのFPNを介した排出後、胎児血管内皮細胞に吸収されるために Fe2+ から Fe3+ への酸化が必要となる。この重要な変換は、胎盤内のマルチ銅フェロキシダーゼ、すなわちサイクロペン（ZP/HEPHL1）、セルロプラスミン（CP）、ヘフェスチン（HEPH）によって触媒され、これらが共同で胎児の取り込みに適した鉄の酸化還元状態を維持する。
STB内では細胞内 Fe2+ 濃度がフェロトーシス経路と密接に関連している。核内受容体コアクチベーター4（NCOA4）を介したフェリチン分解はFe2+ を放出して不安定鉄プールを増加させる。過剰鉄はフェントン反応を介してROSの生成を触媒し、最終的にフェロトーシス連鎖反応を促進する。鉄誘発性細胞毒性と胎盤損傷に対抗するため、鉄シャペロンのポリ（rC）結合タンパク質2（PCBP2）は細胞内鉄を隔離する。
胎盤鉄恒常性の分子調節
妊娠中の細胞鉄代謝はヘプシジン-FPN軸と鉄調節タンパク質-鉄応答性エレメント（IRP-IRE）調節システムの協調作用によって調節され、発達中の胎児への適切な鉄供給を確保する。ヘプシジン-FPNサイクルは全身の鉄調節の中心的ハブとして機能し、母体血清鉄レベルとヘプシジン濃度が胚と胎盤の両方の鉄状態を直接調節する。
血漿または組織の鉄貯蔵が増加した状態ではヘプシジンがFPNに結合し、迅速なユビキチン化と分解を誘発する。このプロセスは細胞からの鉄排出を制限して循環鉄レベルを低下させる。逆に貧血状態では、ヘプシジン抗菌ペプチド（HAMP）の転写抑制とFPN発現の増加が相まって組織貯蔵からの鉄動員を促進し、母体と胎児両方の増大した造血需要を支えるための重要な適応となる。
妊娠中期から後期にかけて母体のヘプシジンレベルは徐々に低下し、腸管細胞、肝細胞、マクロファージからの鉄排出が促進されて胎盤鉄輸送が容易になる。母体血清鉄およびヘプシジンレベルは胚および胎盤の鉄恒常性に有意に影響する。鉄欠乏マウスはヘプシジン発現の低下を示す一方、鉄過剰マウスはレベルの上昇を示すことから、過剰な鉄がヘプシジン抑制を部分的に打ち消す可能性がある。妊娠中、鉄欠乏および鉄過剰の両マウスはE12.5からE18.5の間に低鉄血症を発症する。鉄欠乏妊娠は鉄貯蔵の枯渇によるものであり、鉄過剰状態ではヘプシジンレベルの上昇が鉄動員を制限して胎児を鉄過剰から保護する。
母体の重度の鉄欠乏下では、胎盤が自身の鉄要求を優先する可能性がある。重度の鉄欠乏妊娠マウスでは十二指腸、胎盤、肝臓のFPNレベルが有意に減少し、最終的に胎児循環への鉄輸送が損なわれる。この状況では肝臓および脾臓マクロファージのFPNを介した血漿への鉄輸送が、母体-胎児鉄輸送の主要な経路として機能する可能性がある。
細胞内鉄レベルもIRP-IREシステムによって厳密に調節されている。IRP1とIRP2は鉄関連タンパク質の非翻訳領域（UTR）にあるIREに結合することで鉄代謝を調節し、細胞の鉄状態に基づいてそれらの翻訳を微調整する。鉄欠乏状態ではIRPはFth1、Ftl、Hif2α、およびFpn mRNAの5’-UTRに結合してそれらの翻訳を阻害し、結果として鉄の貯蔵と排出を制限する。逆に、IRPはTfr1とDmt1 mRNAの3’-UTRに結合してこれらの転写産物を安定化させ、鉄の取り込みを促進する。鉄レベルが十分な場合、IRPは鉄依存的に不活性化される。鉄結合はIRPを標的mRNAから解離させるようなコンフォメーション変化を誘発し、細胞の鉄平衡を維持するために鉄代謝遺伝子の調節された翻訳を可能にする。総じてIRP-IREシステムは、鉄の取り込み、貯蔵、排出を動的にバランスさせ、細胞内鉄恒常性を確保する。
母体-胎児界面におけるフェロトーシス
フェロトーシスの定義と分子特徴
「フェロトーシス」は、過剰な脂質過酸化によって引き起こされる鉄依存性のプログラムされた細胞死として定義されている。この細胞死の形態はアポトーシス、パイロトーシス、ネクロトーシスなどのよく特徴付けられた調節された細胞死（RCD）経路とは異なる。
フェロトーシスはミトコンドリアの収縮、ミトコンドリア膜密度の増加、ミトコンドリアクリステの減少などの特徴によって区別され、他の細胞死の形態とは一線を画す。
分子レベルでは、調節不全の鉄蓄積と制御されない脂質過酸化の２つの特徴によって定義される。多様なシグナル伝達経路がフェロトーシスを開始できるが、それらは細胞の抗酸化防御の破壊、特にグルタチオンペルオキシダーゼ（GPX）の直接的または間接的阻害に収束する。この阻害は脂質過酸化の増加とROSの生成につながり、これらが集合的にフェロトーシス性細胞死のプロセスを促進する。
GPX4はリン脂質ヒドロペルオキシド（PLOOH）を無毒なアルコールに還元する反応を触媒することで脂質過酸化連鎖反応を終結させ、フェロトーシスに対する防御因子として機能する。しかしGPX4機能が損なわれたり、細胞内グルタチオン（GSH）レベルが枯渇すると脂質過酸化物の蓄積がフェロトーシスを誘発する。
GPX4以外にも複数の並行経路がフェロトーシス感受性を調節しており、鉄代謝、酸化還元恒常性、細胞防御メカニズム間の複雑な相互作用を強調している。例えばフェロトーシス抑制タンパク質1（FSP1）-コエンザイムQ10（CoQ10）経路は、CoQ10を抗酸化型にすることでフェロトーシスを主要に抑制し、脂質過酸化プロセスを中断する。また、テトラヒドロビオプテリン（BH4）とその前駆体ジヒドロビオプテリン（BH2）経路はラジカルトラッピング抗酸化剤として、またCoQ10生合成の支持体として機能し、相乗的に酸化ストレスに対する細胞抵抗性を高めてフェロトーシスを予防する。
鉄代謝はフェントン反応を触媒して脂質過酸化を促進する高反応性ROSを生成するため、フェロトーシスを調節する上で非常に重要。細胞のフェロトーシス感受性は、不安定鉄プールの動態に直接影響され、フェリチン（鉄貯蔵）やトランスフェリン（鉄取り込み）受容体などの調節タンパク質が鉄恒常性の維持に不可欠な役割を果たしている。したがって、細胞の酸化還元バランス、特にGSHの利用可能性とGPX4の活性はフェロトーシスを調節する基本的な制御軸を構成する。
注目すべきは、核因子赤血球2関連因子2（NRF2）やその他のキャップンカラー（CNC）ファミリー転写因子を含む転写マスターレギュレーターが、異なるオルガネラや経路からのシグナルを統合してフェロトーシスを制御する遺伝子発現プログラムを調整していること。
フェロトーシスの病態生理学的関連性は、神経変性疾患、虚血再灌流障害、がんなど、多様な疾患状態に及ぶ。特に母体-胎児界面の文脈では、フェロトーシスが胎盤細胞の機能と生存能力を損なうことでPEなどの妊娠関連合併症に決定的に寄与する。
PEおよびその他の妊娠関連疾患におけるフェロトーシス
鉄依存性細胞死の一種であるフェロトーシスは、母体と胎児の組織が相互作用する重要な領域である母体-胎児界面において非常に重要なプロセス。この界面は妊娠中の栄養交換、老廃物除去、免疫寛容を含む重要な生理学的プロセスを媒介している。母体-胎児界面における鉄恒常性の調節不全や酸化ストレスはフェロトーシスを誘発し、PEや子宮内胎児発育制限（IUGR）などの妊娠合併症に寄与する可能性がある。
胎盤構成要素である栄養膜細胞は、その独特の生理的特性と酸化ストレスを悪化させる変動する酸素レベルへの曝露によりフェロトーシスに特に感受性が高い。これらの細胞における鉄の蓄積とそれに続くROSの生成はフェロトーシスの特徴である脂質過酸化を誘発する。抗酸化防御、特にGPX4がこのプロセスを制御できない場合、結果として生じる脂質過酸化物が細胞膜を損傷し、細胞死につながる。
鉄恒常性の乱れがPEの病態、特に母体-胎児界面への影響を介して強く関連していることを示唆する研究が増えている。正常な妊娠中、全身および胎盤の鉄代謝は酸化ストレスを最小限に抑えながら胎児の発育をサポートするように厳密に調節されているが、PEではこのバランスが損なわれる。適切な胎盤鉄輸送と母体の鉄レベルは、母体と胎児の両方の健康にとって非常に重要。鉄補給は母体の貧血を予防できる一方で、過剰な鉄摂取はフェロトーシスを誘発して追加リスクをもたらす可能性がある。
許容上限（４５mg/日）を超える慢性的な毎日の鉄摂取は、鉄過剰症やヘモクロマトーシスにつながる可能性がある。胎盤における鉄恒常性の乱れは栄養膜細胞のフェロトーシスにつながり、胎盤機能を損ない、様々な妊娠合併症を引き起こす可能性がある。
新たな証拠は、PE、鉄過剰、フェロトーシスの間に強い相関があることを強調している。母体-胎児界面におけるフェロトーシス発生は単なる病的現象ではなく、栄養膜細胞のターンオーバーを調節し、組織恒常性を維持することで正常な胎盤発達にも影響する可能性があるが、過剰または不適切なフェロトーシスの活性化は胎盤機能を破壊し、胎児への栄養と酸素の供給を損なうため、鉄代謝と酸化還元バランスの厳密な調節の重要性が強調されている。
最近の研究では胎盤栄養膜細胞のフェロトーシスへの感受性が強調され、PEでは胎盤の異常発達が胎盤虚血と低酸素を引き起こし、これらが過剰なROS産生の主要な原因と考えられている。細胞内鉄蓄積はフェロトーシスと強く関連しており、鉄はフェントン反応を介して過剰なROSを生成し、リポキシゲナーゼ（LOX）活性を高め、脂質過酸化につながる。これらの酸化性障害は栄養膜細胞の増殖、遊走、浸潤を損ない、最終的に胎盤血管の発達と機能を損なう可能性がある。さらに、鉄誘発性の酸化ストレスは、低酸素誘導因子（例：HIF-1$\alpha$）や炎症促進性経路（例：核因子カッパB（NF-κB））を活性化し、内皮機能不全をさらに悪化させ、全身性高血圧に寄与する可能性がある。
母体-胎児界面における鉄とマクロファージの相互作用
マクロファージの分極と機能の調節因子としての鉄
マクロファージは鉄代謝を調節し、逆に鉄恒常性はそれらの機能的表現型に大きく影響する。
新たな証拠は、マクロファージの分極を調節する上で、鉄恒常性とNF-κBシグナル伝達の間の動的な相互作用を強調している。鉄過剰と鉄欠乏の両方が、異なる上流のシグナルを介してではあるが、NF-κBを活性化し、M1分極に特徴的なTNF-α、iNOS、MMP-9などの炎症促進性メディエーターの発現増加につながる [100,101,102]。例えば、Fe2+ はクッパー細胞でInhibitor of κB kinase（IKK）活性化を介してNF-κBを直接刺激する [103]。一方、鉄欠乏は泡沫細胞でp38ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）-NF-κB軸を介して炎症を増強する [101]。鉄の状態は、NF-κB依存的なヒストン脱アセチル化酵素（HDACs 1/3）のリクルートを介してフェロポーチン転写にも影響を与え、炎症と細胞内鉄保持を関連付けている [104]。さらに、NF-κBは鉄排出を促進し、炎症を制限する転写因子Spicを調節する。一方、IFN-γはSTAT1シグナル伝達を介してこのメカニズムに対抗し、異なる免疫状況下でのマクロファージの表現型を微調整する [105]。
興味深いことに、鉄のNF-κBへの影響は高度に文脈依存的だ。細胞質 Fe2+ は炎症促進性シグナル伝達を活性化できる一方、過渡性受容体電位ムコ脂質1（TRPML1）チャネルを介したリソソーム Fe2+ 放出はプロリルヒドロキシラーゼ（PHD）活性化を促進し、PHDはNF-κBとIL-1$\beta転写を抑制する[106]。同様に、非感染条件下での細胞内鉄の上昇はNF−\kappa$Bの核移行を阻害し、M2分極を促進する可能性がある [107]。
特筆すべきは、鉄がマクロファージ機能に二相性の調節効果を及ぼすことだ。一方で、iNOSやNOX2などのヘムタンパク質の活動をサポートし、STAT1依存性の一酸化窒素産生とM1型抗菌応答を強化する。他方で、鉄の蓄積はSTAT1/3の活性化を抑制し、iNOS転写を下方制御し、HO-1、IL-10、STAT3を含む抗炎症経路を促進する [105,108]。この二重性は、鉄がその局在、酸化還元活性、および周囲のサイトカイン環境によって形成される炎症状態と調節状態の間でマクロファージの分極をバランスさせる中心的なレオスタットとして位置づけられる。
NF-κB活性の調節に加えて、鉄過剰はインフラマソームの活性化、MAPK依存性サイトカインの安定化、酸化還元感受性転写経路、代謝シフトなど、いくつかの代替メカニズムを通じてM1マクロファージの分極を促進する。重要な経路の一つは、細胞内不安定鉄によるNOD様受容体ファミリーピリン含有3（NLRP3）インフラマソームの活性化だ。Fe2+ レベルの上昇は、ミトコンドリア機能不全、リソソーム不安定化、ROS蓄積を開始させ、これらが集合的にNLRP3依存性カスパーゼ-1活性化とIL-1$\beta$成熟を誘発する [109]。このメカニズムは、鉄が栄養素や損傷シグナルとしてだけでなく、自然免疫センサーを介してM1分極を強化する直接的な炎症促進性トリガーとして機能することを示している。
脊髄損傷の文脈では、鉄過剰はp38 MAPK–MAPK活性化プロテインキナーゼ2（MK2）軸を介して炎症性分極を維持する [110]。リン酸化されたMK2は、mRNA分解促進タンパク質であるトリステトラプロリン（TTP）を不活性化することでTNF発現を安定させる。TNF転写物の分解を防ぐことで、この経路は貪食作用など通常M2への移行を促進するシグナルにもかかわらず、マクロファージの炎症状態を延長させる。MK2機能の喪失はTNF産生を減少させ、M2変換を回復させ、鉄依存性マクロファージ運命決定における転写後調節の重要な役割を強調している。
鉄誘発性のROS生成は、アセチル-p53シグナル伝達経路も活性化し、転写再プログラミングを通じてM1分極に寄与する [111]。酸化ストレスは、p300/CREB結合タンパク質（CBP）アセチルトランスフェラーゼの活性を増加させ、p53のアセチル化とp21およびその他の炎症性エフェクターの上方制御につながる。ROSまたはp53アセチル化の阻害は、M1分極を効果的に逆転させ、鉄感受性酸化還元シグナル伝達がストレス応答だけでなく、マクロファージの機能的同一性も制御していることを明らかにしている。
最後に、鉄は細胞代謝に影響を与えることでマクロファージの分極を形成する。過剰な鉄は好気性解糖を促進し、これは酸化呼吸の変化を伴わない細胞外酸性化率の上昇によって示される [112]。古典的に活性化されたマクロファージに特徴的なこの代謝シフトは、持続的なサイトカイン産生と炎症性活性化に必要なエネルギーと生合成サポートを提供する。アテローム性動脈硬化症などの疾患状況では、この鉄駆動型代謝再プログラミングがマクロファージ媒介性炎症を増強し、病変の発生を加速させる。
まとめると、これらの発見は、鉄が伝統的なNF-κBシグナル伝達を超えた、多様で相互に関連する経路を通じてマクロファージの分極を調整することを示している。mRNAの安定性、代謝フラックス、インフラマソームのプライミング、転写調節を標的とすることで、鉄は病理学的条件下でマクロファージを炎症促進状態に固定する多層的な制御ネットワークを確立する。
さらに、鉄過剰と脂質過酸化は、鉄依存性の特徴的な細胞死の一種であるフェロトーシスを誘発する可能性がある。フェロトーシス中に、影響を受けた細胞は、酸化リン脂質、4-ヒドロキシノネナール（4-HNE）、高移動度群ボックス1（HMGB1）、プロスタグランジンE2（PGE2）、DNA、ATPなどの損傷関連分子パターン（DAMPs）を放出し、これらがマクロファージを呼び集め活性化する [113,114,115,116]。例えば、酸化リン脂質と4-HNEはTLR2認識を介して「私を食べて」シグナルとして機能する一方、HMGB1は糖化最終産物受容体（RAGE）に結合し、NF-κBシグナル伝達をトリガーし、炎症を促進してM1分極を強化する [114,115]。フェロトーシス由来のメディエーターであるPGE2と8-ヒドロキシ-2’-デオキシグアノシン（8-OHdG）は、炎症反応とケモカイン産生をさらに増幅させる [116]。これらの知見は、鉄代謝が代謝、転写、細胞死経路を統合することで、マクロファージの機能を決定的に調節することを示している。
5.2. マクロファージを介した鉄の隔離と利用可能性の調節
マクロファージは、主に2つの主要なメカニズムを通じて、鉄恒常性の中心的な調節因子として機能する。まず、「赤芽球島」内では、赤芽球が中心的な「看護マクロファージ」の周りで網状赤血球に分化する。このマクロファージは、発達中の赤血球細胞に鉄、ヘム、および造血をサポートするための他の必須因子を提供する [117]。次に、マクロファージは主にTFR1に結合した細胞外鉄 (Fe3+) と、古くなったまたは損傷した赤血球を貪食して分解する赤血球貪食作用（EP）によって鉄を獲得する。このプロセスは主に脾臓赤脾髄マクロファージ（RPMs）と骨髄マクロファージ（BMMs）によって媒介され、ヘム調節転写因子SPI-Cによって駆動される [118]。マクロファージ内では、貪食された赤血球はリソソームで分解され、ヘモグロビンからヘムが放出される。その後、ヘムはヘム応答性遺伝子-1（HRG-1）によって細胞質に輸送され、HO-1によって分解され、ヘムのプロトポルフィリン環から鉄が放出される。この鉄は、FPNを介してマクロファージから排出されるか、細胞内にFTN（フェリチン）として貯蔵される。ヘムはFLVCR1（ネコ白血病ウイルス細胞受容体1）を介して細胞外に排出されることもある。排出されると、鉄はトランスフェリンに結合し、血流に入り、トランスフェリン受容体を介して核を持つ赤血球細胞に取り込まれる。これらの細胞のミトコンドリアでは、フェロケラターゼ（FECH）がプロトポルフィリンIX（PPIX）への鉄の挿入を触媒してヘムを再形成する [99,117]。
これらの精緻に調整されたプロセス、特にマクロファージによる損傷または老化赤血球の貪食の破綻は、過剰な鉄放出を引き起こし、細胞毒性効果やフェロトーシスにつながる可能性がある（図2参照）。
マクロファージは複数の鉄蓄積メカニズムを利用し、微生物感染を制限する。M1マクロファージは、組織修復のために高レベルのサイトカインを分泌するなど、その炎症促進性および抗菌機能で知られている [119]。鉄蓄積は、M1マクロファージがこれらの効果を発揮するもう一つの重要なメカニズムである [120]。哺乳類と微生物は、病原体の成長とDNA複製に不可欠な資源である鉄をめぐって競合する戦略を進化させてきた。これに対し、宿主はマクロファージが産生する炎症性サイトカインを介したメカニズムによって鉄代謝を調節し、鉄を奪い合い、病原体が鉄を獲得するのを防ぐ。
急性炎症時には、マクロファージは肝臓で鉄結合タンパク質とラクトフェリンの分泌を誘導し、ヘプシジンを分泌してFPNを下方制御するサイトカインを放出する。これにより、マクロファージとクッパー細胞内に鉄が保持される [119,120,121]。これは造血のための鉄の利用可能性を制限する。さらに、マクロファージにフェロトーシス誘導剤を加えることで細菌抑制が強化されることが研究で示されており、フェロトーシスがマクロファージが細胞内病原体を阻害する潜在的な経路である可能性が示唆されている [122]。しかし、網内系における過剰な鉄蓄積は慢性炎症性貧血や組織損傷につながる可能性があり、マクロファージの免疫機能のために鉄恒常性を維持することの重要性が強調されている。
鉄関連遺伝子の発現プロファイルは、M1とM2マクロファージ間で大きく異なり、これは主にM1マクロファージに特徴的な「鉄蓄積」メカニズムに起因する [99,119]。M1マクロファージは一貫してHAMP（ヘプシジンをコード）、FtH/FtL（フェリチン）の発現が上昇している一方、FPN、IRP1/2、TFR1の発現は減少している。逆に、M2マクロファージはFPN、HO-1、TFR1の発現が増加し、FTNレベルは減少している [123,124,125]。炎症状態ではこれらの遺伝子発現パターンがより顕著になり、細胞内鉄蓄積につながり、M1マクロファージの炎症促進機能を活性化する。
5.3. M1マクロファージからの炎症促進性メディエーターとROSがフェロトーシスを誘発する
ミトコンドリア内膜の呼吸鎖は、ROS産生の主要な部位の1つだ。酸素への電子移動中に、部分的な酸素生成が過酸化水素 (H2O2)、スーパーオキシドアニオン (O2−)、ヒドロキシルラジカル (OH−) など、様々なROSを生成する [126]。ROSのもう1つの主要な供給源は、成長因子が関与するシグナル伝達中に現れる。ここでNADPHオキシダーゼ（NOX1–5およびデュアルオキシダーゼ（Duox1–2））が酸素を O2− に還元する。NADPHオキシダーゼファミリーのメンバーは形質膜に発現しており、特にNOX1、NOX2、NOX4はマクロファージで高い活性を示す [127]。これらの主要な供給源以外にも、ROS産生は、モノアミンオキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、チトクロームP450、シクロオキシゲナーゼなどの酵素によってタンパク質折りたたみ中に小胞体で、またペルオキシソームで、さらにタンパク質66 Srcホモロジー2ドメイン含有（P66shc）活性を介しても発生する [128]。
マクロファージによって生成されるROSは病原体を殺すために不可欠であり、自然免疫と適応免疫の両方に貢献する。しかし、過剰なROS産生は酸化ストレスと細胞毒性につながり、最終的に鉄依存性の制御された細胞死の一種であるフェロトーシスを誘発する。さらに、マクロファージによって産生される、またはROSによって誘発されるサイトカインは全身の鉄恒常性を調節し、一部のサイトカインはフェロトーシスを促進し、他のサイトカインは阻害する。
フェロトーシス誘導中、過剰な細胞内遊離鉄は2つの経路に分かれる。一部はミトコンドリアに入り、酸化ストレスに寄与する一方、残りはフェントン反応を介して大量のROSを生成する。このプロセスに対抗するため、細胞はいくつかの内因性フェロトーシス阻害システムを進化させてきた。これには、システイン/GSH/GPX4システム、NADPH/FSP1/CoQ10システム、GTPシクロヒドロラーゼ1（GCH1）/BH4/ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）システム、およびGPX4/ジヒドロオロチン酸脱水素酵素（DHODH）システムが含まれる。例えば、システイン/GSH/GPX4システムはNrf2経路を介してROSレベルを調節し、その枯渇は多価不飽和脂肪酸の過酸化を引き起こし、フェロトーシスを誘発する。
研究によると、早産時の子宮筋細胞から高レベルのROSが分泌され、このROSの約 90% が浸潤マクロファージに由来することが示されている [129,130]。マクロファージから放出されるROSは、子宮陣痛マーカーの発現も誘導する。さらに、早産患者の胎盤の栄養膜細胞でフェロトーシス関連マーカーの変化が観察されており、早産とフェロトーシスとの関連が示唆されている。これは、母体-胎児界面のマクロファージから分泌されるROSとサイトカインが栄養膜細胞のフェロトーシスを媒介し、胎盤機能不全や関連する妊娠合併症につながる可能性があることを示している。
さらなる研究では、マクロファージとフェロトーシスの身体の他の部位における関連性が強調されている。例えば、単球由来マクロファージ（MoMCs）は好中球細胞質因子1（NCF1）を分泌し、これがROS産生を誘導し、リン脂質を酸化させ、肝細胞のTLR4依存性ヘプシジンを活性化する。このプロセスはクッパー細胞のフェロトーシスを促進し、代謝関連脂肪性肝炎（MASH）の進行を悪化させる [131]。
NCF1に加えて、マクロファージによって分泌される様々なサイトカインがその機能と周囲の微小環境を調節し、フェロトーシスも影響を受けるプロセスの1つだ。例えば、M1マクロファージのマーカーであるIL-6は、ヤヌスキナーゼ（JAK）-STAT3経路を介してヘプシジン転写を調節し、鉄恒常性に影響を与え、フェロトーシスにつながる。もう1つのM1マーカーであるTNF-αは、ACSL3発現を上方制御し、細胞内脂質蓄積を引き起こす [132]。同様に、IL-1$\betaはIL−6やTNF−\alphaと同様に、マクロファージが分泌する炎症性サイトカインであり、フェロトーシスマーカーの発現を促進する[133]。IL−1\beta$はまた、MAPキナーゼ経路を介してFPN発現を誘導し、p38 MAPKを活性化し、細胞内鉄枯渇につながる [134]。
・・・つづく