患者さん達と妊活や産前産後についての情報交換をする機会が増えている。
栄養学などちょっとした「こんな情報もあるよ」を、ブログで共有していきたい。情報はなるべく最新のものにこだわるつもり。
ご紹介するのは、DHEAの摂取が老化した細胞のエネルギー代謝を促進し、不妊患者の妊娠率を上昇させるとする研究。体外受精を受ける患者にDHEAの摂取の推奨を示唆。
Dehydroepiandrosterone Shifts Energy Metabolism to Increase Mitochondrial Biogenesis in Female Fertility with Advancing Age
・数十年の研究結果から、高齢女性の生殖能力の低下につながる主な要因は卵子の老化であることが示唆されている。
・加齢に伴って体内の抗酸化力が低下し、細胞内の酸素ラジカルが減少し、活性酸素種（ROS）が蓄積し、卵子のミトコンドリアが長時間ROSの蓄積にさらされることでミトコンドリアの変異や機能異常が引き起こされる可能性が高まり、卵子の質に影響を及ぼすことになる。
・卵母細胞はエネルギーを得るためにスリットリンクを介して、アミノ酸、ヌクレオチド、グルタチオン、糖代謝物を得る。
・デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）はヒトの血中に最も多く含まれるステロイドで、ステロイドホルモンの合成に不可欠な基質であり、主に女性の副腎皮質や卵巣細胞で産生される。コレステロールがDHEAに合成された後、シトクロムP450を中心とした酵素の触媒により、DHEA硫酸（DHEA-S）として標的臓器細胞に到達した後、ステロイドホルモン代謝酵素の作用によってアンドロステンジオン、テストステロン、エストロンなどのステロイドホルモンに変換される。
・これまでの研究で、DHEA 50mgを1日1回経口投与すると遊離型テストステロン、総テストステロン、アンドロステンジオン、DHEA-Sのレベルが有意に上昇し、40歳以上の女性では、DHEA 50mgを1日1回補給すると、アンドロステンジオンと総テストステロンのレベルが約2倍に上昇することが示されている。
・卵巣の反応が良くない患者にDHEAを約3ヶ月間補給すると、DHEA-sレベルが4.4倍、総テストステロンレベルが3倍に増加した研究もある。
・疫学的証拠によると、女性の血清DHEAレベルは加齢とともに減少する。この減少は年齢の上昇だけでなく、認知機能の低下、認知症、心血管疾患、肥満などの様々な疾患の発症や発展と関連していることが示唆されている。
・若年者、加齢者、加齢者/DHEAの3グループに分けてエネルギー代謝遺伝子を解析した結果、解糖系とTCAサイクルに由来する代謝物の数が細胞間で有意に異なることがわかった。ピルビン酸は、加齢群に比べてDHEA群で有意に上昇したアセチル-CoAの主要遺伝子であるPDHAを制御し、さらに卵丘細胞とMDH1を制御していた。老化した卵丘細胞では、DHEAがグルコース代謝とTCAサイクルの変化を誘導することが示唆される。
・DHEAは、老化した卵丘細胞の酸素消費率の減少を正常化する。
加齢した卵丘細胞では若い卵丘細胞に比べて大幅に酸素消費率が減少していることがわかった。DHEAを摂取した患者の細胞は、最大OCR、ATP変換率、予備機能など正常な細胞呼吸を取り戻した。呼吸予備能とは、エネルギー需要が高まったときに、細胞が酸化的リン酸化によってATPを産生するための予備能力を表す。
・DHEA投与により細胞内のミトコンドリアを調節し、ミトコンドリアの回転率を高めて細胞内のエネルギーを増加させる可能性が示唆された。
不妊症患者の体外受精治療を改善するためのDHEAの重要な調節メカニズム
・ 卵巣における卵胞刺激ホルモンの効果を高める。これまでの研究では、卵巣において、DHEAは卵胞刺激ホルモンなどのゴナドトロピンに対する顆粒膜細胞の感受性を高め、卵胞のリクルートを促進し、リクルートできる卵胞の数を増加させる。
・アンドロゲン受容体（AR）経路の制御。卵巣ではアンドロゲンがARと相乗的に作用して、女性の卵胞の成長と発達、無精子症とアポトーシス、排卵を調節する。DHEAの補給はARの発現をアップレギュレートすることにより、あるいはARと直接相互作用することにより、アンドロゲン関連のシグナル伝達経路の生物学的機能を促進すると考えられる。DHEAの補給は、アンドロゲン関連のシグナル伝達経路の生物学的機能を促進し、卵胞の募集と成長に関与する可能性がある。
・IGF-1レベルの増加。IGF-1は卵巣の正常な生殖機能における重要な因子で、局所的なオートクリンおよびパラクリンの形で卵胞の発育の調節に関与している。DHEAを補給すると卵巣のIGF-Iレベルが上昇し、卵胞の成長と卵子の質に良い影響を与える。
・抗ミューラー管ホルモンレベルの増加。卵胞の卵胞刺激ホルモンに対する感受性が低下し、卵胞の成長と発育に影響を与える。原始卵胞のリクルートを抑制し、原始卵胞の早期かつ急速な枯渇を防ぐ。Nielsenらは、血清AMHレベルが1.05ng/mL以上であれば臨床妊娠率と生児出生率が有意に上昇し、流産率が有意に改善することを示した。
・卵巣微小環境の改善。加齢に伴い残存卵胞数が徐々に減少することは避けられないが、加齢に伴う卵子の質の低下については議論の余地がある。これまでの研究で、加齢に伴う胚の異数性はDHEAの補給で有意に減少することが示されている。
・DHEAが代謝経路を再プログラムし、さらにミトコンドリアの酸化的リン酸化を活性化することを発見した。これはDHEAがミトコンドリアが関与するアポトーシスとネクロプトーシスのデュアルモードからヒト顆粒膜細胞を保護するとした先行研究とも一致している。
・DHEAは卵巣反応不良卵丘細胞のミトコンドリアダイナミクスの異常とマイトファジーを改善した。さらに、DHEAが卵丘細胞の老化の進行を遅らせることもわかった。
・DHEAが潜在的に生合成の鍵となる転写因子を制御し、それが細胞内のエネルギー代謝経路に影響を与えること、また、エネルギーが豊富な細胞はマイトファジー、ネクロプトーシス、アポトーシスなどの老化によるプログラムされた細胞死を減らすことができることを示唆している。
・本研究はサンプル数が少なかった。このデータは慎重に解釈する必要がある。