⚠︎長文注意
妊娠中の高脂肪食の情報だけ読みたい方は下の方までスクロールしてお読みください。部分的に読むだけでも脂質に関する情報がキャッチできると思います。
本態性高血圧の謎に一歩近づけるかもしれない非常に興味深いデータです。
心血管-腎臓-代謝症候群（CKMS）は、心血管疾患（CVD）、慢性腎臓病（CKD）、および肥満、2型糖尿病、インスリン抵抗性といった代謝性疾患が相互に干渉する病態生理 で、米国では成人の９０%近くがCKMSの影響を受けていると推定されている。
CKMSは、酸化ストレス、全身性炎症、内皮機能不全、および神経ホルモン活性化といった共通メカニズムに誘発され、それらが相乗的に作用して臓器系全体で疾患の進行を加速させる。中でも、酸化ストレスは機序的ハブとして重要な役割を果たしている。
近年、妊娠中や幼児期の有害な環境曝露がCKMSの構成要素であるCKD、CVD、肥満、および代謝症候群に対する感受性を晩年に高めることを示唆する証拠が増えている。
健康と疾病の発達起源（DOHaD）理論によると、胎児が子宮内の環境的合図に適応してしまうことが成人期における慢性疾患への素因となる可能性が指摘されている。
一方で、これらの不適応なプログラミング効果は、治療戦略を成人期から周産期に移行させることによって逆転できる可能性があり、これはリプログラミングとして知られる概念。
このDOHaDに基づく予防的アプローチは治療から早期介入への有望な転換を示している。
さて、現代の食生活パターンは、肥満、代謝症候群、CVD、CKDを含むCKMS関連疾患の有病率の増加と強く関連していることは間違い無いだろう。母体の栄養は胎児の発達を形成するだけでなく、長期的な健康の軌跡に影響を与える上で重要な役割を果たす。特に母体の食事の不均衡は、酸化ストレス経路の発達プログラミングを促進することが示されており、これは出生後も持続して、子孫のCKMSの素因となる。母体の食事調節は、子孫のCKMSリスクを減らすだけでなく、酸化ストレス関連疾患の世代間伝達を断ち切るための積極的な戦略となる可能性がある。
高脂肪食（HFD）動物モデルでは、HFDが酸化ストレスの強力な誘発物質であり、妊娠中の母体に直接的な影響を与えるだけでなく、発達中の胎児に間接的なプログラミング効果も及ぼすことが示されている。母体のHFD摂取は胎児における酸化ストレスの亢進と、子孫におけるCKMSの素因の増加に関連する一方で、飽和脂肪酸（SFA）を多価不飽和脂肪酸（PUFA）に置き換えることが、脂質プロファイルの改善と心血管死亡率の低下に関連することもわかっている。
動物モデルでは様HFDとCKMSの関連性が徐々に明らかになりつつあるものの、ヒトにおけるHFDとCKMSの相互機序の知見は未だ限られている。
リンクのレビューは、母体のHFD曝露が子孫の心血管、腎臓、および代謝の健康にどのように影響するかを批判的に評価し、酸化ストレスを中心的な機序的駆動因子として強調し、動物モデルからヒトへの知見の橋渡しにおけるギャップを明らかにすることを目的としたもの。
高脂肪食、酸化ストレスとCKMS
食事性脂肪
食事性脂肪は主にトリグリセリドで、グリセロールと脂肪酸から構成され、室温で固体であれば「脂肪」、液体であれば「油」と呼ばれる。脂肪酸は鎖の長さと飽和度によって異なり、飽和脂肪酸（SFA）は単結合のみを持ち、不飽和脂肪酸は1つ（一価不飽和）または複数（多価不飽和）の二重結合が含まれ、二重結合はシスまたはトランスの配置で存在する。
必須多価不飽和脂肪酸（PUFA）には、リノール酸（C１８:２ n-６, LA）とα-リノレン酸（C１８:３n-３, ALA）が含まれ、正常な生理機能に必要。
飽和脂肪とトランス脂肪は心血管リスクの増加と関連するが、一価不飽和脂肪と多価不飽和脂肪は一般に保護的と考えられている。摂取後、脂肪は腸で吸収されてトリグリセリドとコレステリルエステルに再構成され、これらの疎水性分子はリポタンパク質による輸送を必要とする。腸で生成されるカイロミクロンはトリグリセリドを末梢組織に送り届け、カイロミクロンレムナントを形成する。肝臓では超低密度リポタンパク質（VLDL）が合成され、コレステロールを運ぶ低密度リポタンパク質（LDL）に変換される。
酸化されたLDLは血管病態に寄与する可能性がある。対照的に高密度リポタンパク質（HDL）は逆コレステロール輸送を促進し、組織からコレステロールを除去することで心血管保護に貢献する。
酸化ストレス
酸化ストレスとは、活性酸素種（ROS）と一酸化窒素（NO）の生成と、それらを中和する身体の抗酸化システムとの間の不均衡を指す。ROSにはスーパーオキシド陰イオンやヒドロキシルラジカルのようなフリーラジカル、および過酸化水素のような非ラジカル種が含まれ、主にNADPHオキシダーゼ、キサンチンオキシダーゼ、およびミトコンドリアの呼吸鎖のような酵素によって生成される。ペルオキシナイトライトや二酸化窒素のような反応性窒素種（RNS）は、過剰な酸化的負荷の条件下でNOがスーパーオキシドと反応する際に形成される。
NOは血管拡張剤やシグナル伝達分子としての生理的役割を果たすが、一酸化窒素合成酵素（NOS）がアンカップリングされると（非対称性ジメチルアルギニン（ADMA）のレベル上昇による）、その生物学的利用能は低下し、さらなるROSおよびRNSの生成につながる。
身体は、酵素的抗酸化物質（例：SOD、カタラーゼ）および非酵素的防御（例：グルタチオン、ビタミン）によって酸化ストレスに対抗する。ROSとNOのバランスの取れた環境を維持することは、心血管および腎臓機能だけでなく、代謝恒常性と血圧調節を維持するためにも不可欠。
高脂肪食、酸化ストレス、およびCKMSの病因の相互作用
食事性脂質は正常な生理機能に不可欠。
だが、飽和脂肪とトランス脂肪の過剰摂取は、肥満、高血圧、２型糖尿病、脂質異常症、CKD、およびCVDの重要な要因となっている。HFDは代謝、心血管、および腎臓の恒常性を撹乱する広範囲な影響を及ぼし、CKMSの発症と進行を促進する。
CKMSの病因は、酸化ストレス、慢性全身性炎症、内皮機能不全、および神経ホルモン性調節不全など相互に連結したメカニズムによって媒介され、これらが集合的に臓器損傷と代謝異常を加速させる。酸化ストレスは中心的な機序的役割を果たし、主要な駆動因子として、また臓器間の病態を増幅させる因子として作用する。
脂肪組織
HFDは脂肪組織の機能を撹乱することによって肥満と代謝症候群を促進する。過剰な脂肪摂取は脂肪細胞の肥大につながり、炎症促進性サイトカインの分泌増加とマクロファージの浸潤を通じて炎症を引き起こす。この炎症状態はインスリンシグナル伝達を損ない、アディポカイン分泌を変化させる。
具体的には、保護的なアディポネクチンが減少してレプチンが増加し、レプチン抵抗性につながる。インスリン抵抗性のある脂肪組織は脂肪分解を増加させて遊離脂肪酸（FFAs）を放出し、これが肝臓、筋肉、膵臓に蓄積して全身性のインスリン抵抗性と脂肪毒性に影響する。
脂肪毒性は肝臓、筋肉、心臓、膵臓、腎臓を含む非脂肪組織における過剰な脂質蓄積による有害な影響。脂肪貯蔵能力が限界を超えると遊離脂肪酸や脂質中間体が蓄積し、細胞機能を撹乱する。これはミトコンドリアおよびERストレスを誘発とROSの生成増加、炎症促進性経路の活性化につながり、タンパク質、脂質、DNAに損傷を与える。結果として、脂肪毒性と酸化ストレスは臓器機能不全を促進し、CKMSの発症に寄与する自己増強的なサイクルを作り出す。
さらに、HFDは褐色脂肪およびベージュ脂肪の活動を抑制することで熱産生とエネルギー消費を抑え、エネルギー不均衡と脂肪蓄積を強化する。これらの変化は、集合的に中心性肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症および高血圧といったCKMSの発症を促進する。
さらに、HFDは炎症を促進することに加えてミトコンドリアの過負荷、NADPHオキシダーゼの活性化、および小胞体（ER）ストレスを通じて脂肪組織における活性酸素種（ROS）の生成を増加させる。その結果生じる酸化ストレスは、ROSと抗酸化防御の間の不均衡により、インスリンシグナル伝達をさらに損ない、NF-κBが媒介する炎症性経路を活性化する。
このレドックス不均衡は、脂肪細胞のアポトーシス、線維化、およびさらなる免疫細胞の浸潤に影響し、脂肪組織の機能不全を悪化させる。
酸化ストレス下で生成される脂質過酸化生成物は末梢臓器を損傷させ、CKMSの全身的な影響を増幅させる。転写因子である核因子E2関連因子2（Nrf2）は抗酸化防御を調節し、脂肪細胞の分化を調整して、脂質合成を抑制しながら肝臓のエネルギー代謝を制御する。HFDはNrf2のmRNAとその下流の標的を減少させ、食事性脂肪組成が酸化ストレス感受性に与える影響を強調する。
【要約】
HFDによって誘発される脂肪組織の機能不全は炎症と酸化ストレスという二重の打撃から生じる。これらのプロセスが一体となって、インスリンシグナル伝達を撹乱し、エネルギーバランスを変化させ、全身的な代謝損傷を伝播させることで過剰な脂肪摂取とCKMSの発症との間の機序的な繋がりを確立する。
肝臓、膵臓、および骨格筋
HFDは身体の脂質処理能力を限界まで使い果たすことで、脂質異常症と脂肪肝を誘発する。過剰な食事性脂肪は食事と脂肪組織の脂肪分解の両方から肝臓への遊離脂肪酸（FFA）の流入を増加させ、トリグリセリドの蓄積と肝脂肪症につながる。
インスリン駆動性の脂肪新生、β酸化の損なわれた状態および酸化ストレスは、脂質代謝をさらに撹乱させる。肝臓におけるVLDL生成の増加は血漿中トリグリセリドを上昇させ、HDLを低下させて脂質異常症を誘発する。インスリン抵抗性はリポタンパク質リパーゼの活性を低下させて脂質除去を損なう。肝臓、筋肉、および膵臓への異所性脂肪沈着は、CKMSの主要な特徴であるインスリン抵抗性とβ細胞機能不全に影響する。
骨格筋における脂質蓄積はジアシルグリセロールやセラミドといった脂質中間体を生成し、これらがIRS1/PI3K/AKTの阻害を介してインスリンシグナル伝達を損なう。
膵臓はインスリン分泌を増加させることで反応するが、慢性の脂肪毒性と糖毒性は最終的にβ細胞の機能不全とアポトーシスを引き起こし、グルコース調節を損なう。一方で、HDLの減少とVLDLの増加は内皮機能不全を促進し、高血圧と血管損傷に影響する。これらの臓器に特異的な撹乱は、CKMSに特徴的な中心性肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病、および心血管-腎臓-代謝合併症の進行を駆動する。
【要約】
HFD誘発性脂質異常症と異所性脂質沈着は、肝臓、筋肉、膵臓、および血管の機能を撹乱させる。この多臓器にわたる脂質の過負荷は、過剰な脂肪摂取を全身性のインスリン抵抗性、β細胞の機能不全、およびCKMSを定義する心臓代謝合併症に結びつける病原性カスケードを確立する。
腎臓
過剰な脂肪摂取は肥満とインスリン抵抗性を誘発し、レニン-アンジオテンシン系（RAS）を活性化し、交感神経活動を増加させて血圧（BP）を上昇させる。これらは糸球体高血圧と過剰濾過を促進し、腎臓の損傷を開始させる要因。また、HFDは腎臓における異所性の脂質蓄積（腎臓の脂肪毒性）につながり、尿細管の損傷、足細胞の機能不全、および糸球体硬化症を引き起こす。
同時に、HFDによって誘発される酸化ストレスと炎症はTGF-βシグナル伝達のような線維化促進経路を活性化し、腎臓の線維化と機能低下を加速させる。
HFDによって誘発されるディスバイオシス（腸内細菌叢異常）で増加する腸由来エンドトキシン（例：LPS）は、TLR4/NF-κBシグナル伝達を介して全身および腎臓の炎症をさらに悪化させる。
ミトコンドリアの機能不全は、ROSを過剰生産し、ATP生成を減らし、炎症性およびアポトーシス経路を活性化することで酸化ストレスを増幅させ、細胞および臓器の損傷を促進する。腎細胞ではミトコンドリア機能障害と脂肪酸酸化が、酸化的損傷とエネルギー赤字を悪化させ、CKD進行を促進し、CKMSに特徴的な心血管-腎臓-代謝の撹乱を強固なものにする。
HFDは集合的に血行力学的ストレス、脂質毒性、酸化ストレスおよび炎症を介して腎損傷を促進する。これらのメカニズムはCKDの進行を加速させ、腎機能不全をCKMSのより広範な心臓代謝ネットワークに統合するために収束する。
心血管系
飽和脂肪酸が豊富なHFDはアテローム性動脈硬化の危険因子で、これは虚血性イベント、一過性脳虚血発作および心筋梗塞として現れる。HFDは酸化ストレス、炎症、および脂質の不均衡を駆動することで心血管系損傷を促進する。
過剰な食事性脂肪は循環FFAを増加させ、血管および心臓組織における脂質蓄積を促進してミトコンドリアの過負荷と酸化ストレスにつながる。HFD誘発性酸化ストレスはROSを過剰生産するだけでなく、一酸化窒素（NO）の生物学的利用能を低下させ、内皮機能を損ない、内皮細胞のアポトーシスを引き起こす。これらは血管機能不全の初期段階である。
またROSは、NF-κBやMAPKのようなレドックス感受性のシグナル伝達経路を活性化し、血管の炎症、単球の動員、およびアテローム性動脈硬化性プラークの形成を促進する。それに並行して、酸化ストレスは酸化LDL形成を促進して内皮損傷と泡沫細胞の発生を悪化させる。
HFDに誘発される心臓でのROS生成は、心筋細胞の肥大、ミトコンドリア機能不全、および心筋線維化に影響し、心臓の収縮力と拡張機能を損なう。
さらに、酸化ストレスはRASと交感神経系を活性化させて血管収縮と高血圧を促進する。
上記の酸化的および炎症性カスケードは、高血圧、血管硬直、および心臓のリモデリングを駆動するために相乗的に作用する。これらはCKMSの心血管軸の中心的な特徴である。
【要約】
HFDが駆動する酸化ストレスと炎症は血管機能不全、アテローム性動脈硬化、および心臓のリモデリングを統括する。酸化ストレスはCKMSの心血管軸における統一的なメカニズムとして位置づけられる。
CKMSの病因における臓器間クロストーク
HFDは酸化ストレス、全身性炎症、および広範囲にわたる代謝調節不全を引き起こすことによって、臓器間コミュニケーションを撹乱させる。
HFDは脂肪組織において脂肪細胞の肥大と炎症を誘発し、炎症促進性サイトカインの分泌増加とアディポネクチンの減少を誘う。アディポカインの変化は肝臓におけるインスリン感受性を損ない、脂肪生成を促進して肝脂肪症に寄与する。
循環FFAと炎症媒介因子の増加も骨格筋に影響を及ぼし、グルコースの取り込みを減少させてインスリン抵抗性を悪化させる。
膵臓では慢性の脂質過負荷と酸化ストレスがβ細胞の機能とインスリン分泌を損なう。
同時に脂質蓄積は小胞体（ER）ストレスを誘発し、折りたたみタンパク質応答を活性化して酸化ストレス、アポトーシス、および内皮機能不全を増幅させる。
HFD曝露下での脂質シグナルとERストレスの間のこのフィードフォワードループは臓器損傷、代謝撹乱、およびCKMSの発達プログラミングに影響する。
肝臓-筋肉-脂肪軸の機能不全は全身性インスリン抵抗性と脂質異常症を増幅させ、この両方が糸球体の過剰濾過、脂質沈着、および酸化的損傷を通じて腎損傷に影響する。同時に、HFD誘発性の腸内細菌叢ディスバイオシスは腸の透過性を高め、LPSの血中への移行を促進する。LPSは肝臓、血管、腎臓、脳を含む複数の臓器でTLR4/NF-κBシグナル伝達経路を活性化し、慢性的な低悪性度炎症を助長する。
視床下部の炎症とレプチン抵抗性は中枢神経系において食欲調節と自律神経バランスを損ない、交感神経の過活動、高血圧、および腎臓の血管収縮を促進する。
過剰脂質、ROS、サイトカイン、および神経ホルモン信号によって集合的に駆動されるこれらの不適応な臓器間フィードバックループは、進行性の多系統損傷の増強サイクルを確立する。ある臓器における酸化ストレスは、循環FFA、炎症媒介因子、およびレドックス感受性のシグナル伝達を介して他の臓器の機能不全を伝播させる。これは、臓器特異的な損傷が代謝、腎臓、および心血管系全体でどのように増幅されるかを示している。
上記のように、HFDは全身的な代謝撹乱要因として作用し、臓器特異的な損傷と撹乱された臓器間クロストークの両方が相乗的に作用してCKMSの病因を駆動する。
酸化ストレスのCKMSおよびCKMプログラミングにおける明確な役割
CKMSのスペクトラム全体において、酸化ストレスは明確な影響を及ぼす。
酸化ストレスは明らかなCKMSにおいて直接的な病原性駆動因子として機能し、臓器の機能不全と疾患進行を促進する。対照的に、早期ライフステージでの曝露から生じるCKMプログラミングにおいては間接的に発達への影響を及ぼす。これは、重要な発達期間中に臓器形成、代謝シグナル伝達およびエピジェネティック調節を調整することで起こる。これらの初期レドックス不均衡は長期的な生理学的軌跡を形成し、晩年でのCKMSへの感受性を高める。これらのステージ特異的影響を認識することは、早期プログラミングを予防し、確立された疾患を管理するための介入を設計する上で鍵となる。
CKMSにおける酸化ストレスの役割
CKMSは４段階に分類される。
ステージ１は、過剰または異常脂肪分布を持つ個人が対象となり、HFDが脂肪、肝臓、筋肉における異所性の脂質蓄積を促進し、ROS上昇、脂肪組織の炎症、およびNOの生物学的利用能の低下につながる。
ステージ２は、脂質異常症、高血圧、肝脂肪症といった代謝症候群の特徴の出現によって定義され、酸化ストレスはNF-κBのようなレドックス感受性経路を通じて低悪性度炎症を永続させる。同時に、脂質過酸化とROSによる損傷が肝臓、腎臓、および膵臓のβ細胞の機能を損なう。
ステージ３は、不顕性の心血管および腎損傷が明らかになる。持続的酸化ストレスは、心肥大、血管硬直、およびCKDに寄与する。
ステージ４は、明らかなCKD、CVD、および２型糖尿病が特徴。酸化ストレスが不可逆的な臓器損傷の中心的駆動因子となり、虚血性損傷を増幅させ、アテローム性動脈硬化性プラークを不安定化させ、β細胞の機能不全とβ細胞死を加速させることで悪循環を永続させる。
CKMプログラミングにおける酸化ストレスの役割
妊娠中におけるROS生成は、卵母細胞の成熟、胚の着床、胎盤形成および胎児の臓器形成を含む主要な発達プロセスに不可欠。
母体の病気や環境的侵害によって複雑になった妊娠はしばしば酸化ストレスを伴い、正常な発達を撹乱して胎児に長期的な変化を誘発する可能性がある。これは発達プログラミングと呼ばれる現象で、成人期における慢性疾患のリスクを増加させる。
動物モデルでは、疾患を誘発するために研究で使用される母体への侵害にばらつきがあるにもかかわらず、酸化ストレスは様々な侵害要因の曝露を子孫のCKMS結果に結びつける重要な早期ライフステージのリスク因子として一貫して現れている。
CKMプログラミングにおける酸化ストレスは、機序的にROSを生成する酵素のアップレギュレーション、過剰ROS生成、抗酸化能低下、ADMA-NO経路の機能不全、および細胞成分への累積的酸化的損傷を含む一連の分子変化によって特徴づけられる。
また、酸化ストレスはレドックス不均衡に加えて、不適応なRASシグナル伝達、エピジェネティックな調節不全、腸内細菌叢の撹乱、および調節不全な栄養素感知シグナルといった基本的経路との相互作用を通じてCKMプログラミングに広範に影響する。
RASの構成要素は胎児の発達中に高度に発現し、腎臓と心血管の臓器形成において重要な役割を果たす。
酸化ストレスはRAS軸（ACE-Ang II-AT1R）を活性化して自己増幅的なループを作り出す。Ang IIはNADPHオキシダーゼを刺激してROSを生成し、ROSはRAS活性を増強する。このサイクルはCKMSの特徴である炎症、血管収縮、および線維化を促進する。一方で、保護的なACE2-Ang-(1-7)-MAS軸は酸化的侵害によって抑制される。
特筆すべきは、完全な腎臓の成熟前に行われるこの軸を標的とした早期の出生後介入は、正常な発達を損なうことなく、プログラムされたRASの過活動を減衰させることができる。
また酸化ストレスは、エピジェネティックな調節とも相互作用する。DNAメチル化、ヒストン修飾、およびマイクロRNA発現の変化は、CVD、２型糖尿病、CKDといったCKMS関連の表現型に関与している。
腎臓、肝臓、および脂肪組織を含む高いエピジェネティックな可塑性を持つ臓器は、早期のライフステージにおけるレドックス不均衡に特に脆弱で、例えば母体のHFD曝露はROSを媒介とするACEおよびAT1Rのプロモーターの低メチル化を誘発し、それらの発現を増強する。一方で、ROSはDNAメチルトランスフェラーゼの活性を損ない、脂肪前駆細胞における脂肪形成の分化とメチル化プロファイルを撹乱し、それによって肥満リスクを増加させる可能性がある。母体の栄養的侵害は、PPAR-酸化ストレス軸を介して腎臓の構造と機能をプログラミングする可能性がある。PPARsは腎臓の発達遺伝子、抗酸化経路、およびナトリウム輸送体を制御する。
さらにROSは、PPAR活性とエピジェネティックな調節因子を変化させることによってこれらの影響を増幅させ、ネフロン欠損とプログラムされた高血圧を駆動する。さらに、ROSによって誘発されるPPARαおよびPPARγのエピジェネティック修飾は、腎臓、肝臓、および脂肪組織における代謝および炎症性シグナル伝達を調節不全にし、CKMS感受性を増幅させる可能性がある。
もう一つの重要な中心経路は、腸内細菌叢のディスバイオシス。母体因子は、子孫の腸内マイクロバイオームの初期の定着と組成を形成し、代謝および免疫機能に長期的な影響を与える。酸化ストレスは微生物の生態を変化させ、腸管バリアの完全性を撹乱させる。
母体の侵害は子孫の微生物のディスバイオシスをもたらし、短鎖脂肪酸のような有益な代謝物を減少させる一方で、トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）や尿毒素のような有害な化合物を増加させる。これらの変化は全身性酸化ストレスを強固にし、レドックス恒常性と免疫シグナル伝達を撹乱する双方向のループを作り出すことでCKMS特性をさらに定着させる。腸管上皮への酸化的損傷もまたエンドトキシン血症と全身性炎症を促進し、疾患リスクをさらに悪化させる。
食事性脂肪は、脂質の検出、満腹感、食物摂取、および体重増加を調節する栄養素感知経路を調整する。主要栄養素感知シグナルには、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、サーチュイン-1（SIRT1）、PPARs、およびPPARγ共同活性化因子-1α（PGC-1α）。特に、PPARsやPGC-1αのような脂質感知核内受容体は脂質代謝において中心的役割を果たす。
母体の食事がこれらの経路を通じて胎児の代謝と発達に影響を与えるため、妊娠が障害された際の撹乱は母体と胎児の栄養素感知メカニズムを損ない、成人病の発達起源に寄与する
酸化ストレスと栄養素感知経路の間の相互作用がCKMSプログラミングに関与するという新たな証拠もある。したがって、これらの栄養素感知シグナルを標的とすることはCKMSの発症を予防するための有望なリプログラミング戦略を代表する可能性がある。
発達起源のCKMS：母体の高脂肪食（HFD）の影響
ヒトにおける証拠
ヒト母体の食事、特に高脂肪食のパターンは子孫の健康への悪影響に寄与する可能性があるが、母体のHFDが子どもの肥満、代謝性疾患、CKMSに与える影響を扱った研究はまだない。特定の食事は心血管-腎臓-代謝の健康に利益をもたらす。時間制限食の有無にかかわらず、カロリー制限は肥満者の体重を減少させ、ケトン食は２型糖尿病における血糖、脂質コントロールおよび体重を改善するが、妊娠中には不適切である。
対照的に、植物ベースや地中海食は２型糖尿病と肥満リスクを低下させ、妊娠中における最適な食事とされている。
母体の脂肪パターン化された食事が子孫の結果に与える影響は不明確なままである。ほとんどの疫学研究は多様な集団と混合された食事性脂肪源を含んでいるため、意味のある関連性が希釈されている可能性がある。
発達起源のCKMS動物モデル
HFDは肥満と関連疾患を誘発するために動物研究で広く使用されている。これらの食事の脂肪含有量は総エネルギーの２０%から６０%まで広範囲にわたり、脂肪源も動物性脂肪（例：ラード、バター）から植物油（例：トウモロコシ油、ココナッツ油）まで様々。さらに、脂肪が主に飽和しているか不飽和であるかによって健康への影響は異なる可能性がある。このばらつきによって、母体のHFDによって誘発される表現型は動物研究間で大幅に異なる可能性がある。動物研究における母体のHFD曝露は子孫の摂食行動の変化、体組成の変化、および２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、肝脂肪症、脂質異常症、高血圧、腎臓病といったCKMSの構成症状リスク増加と関連している。
げっ歯類の研究では、飽和脂肪酸（SFA）と一価不飽和脂肪酸（MUFA）が豊富に含まれる食事が使用される。主要SFAにはラード、ココナッツ油、パーム油から派生するパルミチン酸とラウリン酸が含まれる。
一方で、オレイン酸は代表的なMUFAである。脂肪酸の種類と比率は重要。なぜなら、SFAは子孫における酸化ストレス、炎症、およびインスリン抵抗性を強く誘発し、CKMS関連の表現型を促進するため。
対照的に、MUFAはレドックスバランスと脂質代謝を調整することで保護的な効果を発揮する可能性がある。
CKMSのような複雑な病態の発達は、「複数ヒット仮説」と呼ばれる累積的な一連の侵害の結果であることを示す新たな証拠がある。
DOHaDの枠組みからすると、個人の長期的な健康の軌跡は敏感な発達期間中に発生し、生涯にわたって続く一連のストレス要因によって形成される可能性がある。「第一のヒット」は、通常、将来の疾患感受性に対する素因となる有害な母体の曝露に由来する。出生後に遭遇する「第二のヒット」は、これらの潜在的な脆弱性を明らかにするか、または強める引き金として作用する。
実験モデルでは母体のHFDを主要な出生前侵害として利用し、その後、成人期に疾患表現型を誘発するために追加の出生後の課題を課している。例として、母体期と離乳後の両期間にわたるHFDへの連続的な曝露、または母体の高脂肪摂取と高スクロースもしくは高フルクトース摂取の組み合わせが挙げられる。これらの階層化された曝露は収束する病態生理学的なメカニズムを活性化し、明らかな疾患に至る相乗的または増幅された効果をもたらす可能性がある。
飽和脂肪が豊富な母体HFD組成を用いる研究は、集合的に子孫を心血管、腎臓、および代謝性疾患のリスク増加に向けて不利にプログラミングするという考えを支持している。
母体のHFDから子孫のCKMSへの中核的な繋がりとしての酸化ストレス
母体のHFD曝露後のCKMSの発達プログラミングにおける酸化ストレスが重要な媒介因子であることは、増加し続ける証拠によって強調されている。
母体のHFDは子孫において全身的および臓器特異的酸化ストレスを誘発することが示されており、ROS生成の増加、ROS生成酵素のアップレギュレーション、脂質過酸化の上昇、NOの生物学的利用能の低下、およびSOD、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）活性の減少を含む抗酸化防御の損なわれた状態によって特徴づけられる。
これらのレドックス不均衡はCKMSの病因に関与する主要な臓器、特に腎臓、肝臓、血管系、および膵臓に悪影響を及ぼす。
腎臓では母体のHFD曝露はネフロン形成が撹乱され、糸球体肥大、足細胞損傷、および尿細管間質性線維症につながる。これらの変化は、レドックスバランスとミトコンドリア機能の重要な調節因子であるSIRT1の発現低下と頻繁に関連している。GLP-1受容体アゴニスト、ヒドララジン、レスベラトロール、およびAMPK活性化剤である5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボシド（AICAR）の実験的介入は、子孫の腎臓における酸化的損傷の軽減とレドックス恒常性の回復に有効性を示している。
性特異的な違いも、酸化ストレス応答に決定的に影響する。
母体および離乳後のHFDは、腎臓の将来を性別依存的にプログラミングする。
男性は酸化ストレスの亢進、NOの生物学的利用能の低下、および代謝機能不全を介して、高血圧と腎臓損傷により感受性が高い。一方で、女性はより大きな転写感受性にもかかわらず、エストロゲンが媒介するレジリエンスと適応経路を介して比較的保護されているように思われる。同様に、母体HFDは両性でインスリン抵抗性を誘発したが、男性のみが損なわれたインスリン分泌と酸化ストレスを伴うβ細胞の機能不全を発症している。一方で、女性はより高いエストラジオールとより低い膵島の酸化的損傷によって保護されている。
ラードが豊富な母体の食事は両性で内皮機能不全を引き起こしたが、女性のみが持続的な高血圧を示している。これは、交感神経活動の亢進、HPA軸のプログラムされた変化、およびインスリン抵抗性によって駆動された可能性が高い。
出生後の食事曝露は第二のヒットとして作用し、酸化ストレスを悪化させてCKMSの進行を加速させる。出生前と出生後の両方でHFDに曝露された子孫は腎臓と代謝機能が複合的に損なわれた状態を示し、「二重ヒット」モデルと一致している。このモデルでは、出生前のレドックスプライミング出生後の侵害に対する組織の感受性を高める。さらに、母体のHFDはエピジェネティックに抗酸化遺伝子の転写を抑制し、肝臓と腎臓の細胞老化経路を活性化させ、酸化的調節不全が遺伝的にプログラミングされるという概念を強固にする。
逆に、周産期の食事介入、特にPUFAを用いたものは子孫の結果をリプログラミングする可能性を示している。妊娠中および授乳中のPUFA補給は、高血圧、心血管機能不全、および肝脂肪症を含む成人後の子孫におけるCKMSの特徴を軽減することが報告されている。食事性PUFAであるLAの誘導体である共役リノール酸（CLA）は、ラットモデルにおいて母体の高飽和脂肪食誘発性高血圧を保護することを示している。
集合的に、これらの知見は酸化ストレスが母体HFDを長期的な子孫のCKMSリスクに結びつける中心的かつ収束的メカニズムとして位置づけている。抗酸化防御を増強したり、ROS生成を減衰させたりする早期ライフステージでの介入は、CKMSの世代間サイクルを中断する上で有望となる可能性がある。
母体のHFDによって誘発される酸化ストレスを標的とする：CKMS予防における抗酸化物
早期のライフステージでの抗酸化物質の介入は、CKMSを軽減または予防するための有望なアプローチとして浮上している。
食事摂取またはサプリから得られる抗酸化物質は、酸化的損傷に対抗する上で中心的役割を果たす。ビタミンCやE、ポリフェノール、およびL-シトルリンやL-アルギニンといったアミノ酸誘導体を含む天然抗酸化物質は、CKMS関連の結果に対する保護効果を示している。ただし、ポリフェノールのみが母体のHFDモデルで適用されている。
ケルセチンはHFDによって誘発される子孫の高血圧に対して保護的である。オリーブオイルポリフェノールが豊富な地中海食は、実験モデルにおけるプログラムされた腎臓損傷と高血圧のリスク低下と関連している。
N-アセチルシステイン（NAC）はグルタチオンを補充し、ミトコンドリアの酸化ストレスを標的とする。母体のNAC補給は授乳中にHFDに曝露された成人後の子孫において、体重や肝脂肪症を含む代謝プロファイルを改善する。
・・・読みたいのは最後の段落だけだ長すぎるとお叱りを受けそうですが、これでもかなり頑張って短くまとめた方です。胎内でプログラミングされたものは仕方ないと諦めずに、成人後も抗酸化物質を摂ることで保護的に働いてくれるかもしれません。