妊娠中はエネルギーおよび栄養要求が高まるため欠乏症リスクが高く、母子の健康に悪影響を及ぼす可能性がある。
特に微量栄養素の補給は、新生児の組織の成長と機能に不可欠。
適切なビタミン補給を確立するためには、代謝、栄養、遺伝的要素などの様々な条件を考慮する必要がある。
今回のブログは、妊娠中のビタミン必要量と考えられる毒性作用について評価したデータについて。
遺伝子変位の文脈は割愛して、摂取量、摂取タイミング、摂取リスクを簡潔にまとめてみたい。
どのタイミングで、どのビタミンを、どんな前提でどれくらい摂取すればいいのかについて参考になれば幸い。
遺伝子型について詳しく知りたい方はリンクからどうぞ。
ビタミンはミネラル代謝や酵素活性の調節に関連し、多くの疾病予防に有用であると考えれられている。
可能な限り食事で適量を摂取することが望ましいとされているが（私は不可能だと思う）、欠乏症の場合サプリで補給することでいくつかの病態を解決できることが多くの研究で示されている。
健康状態を良好に保つためのビタミンの需要には大きな個人差があり、様々な生理的条件に関連している可能性がある。
例えばビタミンDは、骨代謝を調節する以外に免疫系の反応を調節するなど骨格以外の機能も果たしている。また、ビタミンE、ビタミンC、ベータカロチンなど抗酸化特性は、様々なストレス要因から生体システムを保護する。
ビタミンB９とB１２はホモシステイン代謝に関与し、赤血球生成プロセスに極めて重要な役割を果たし、ビタミンCは強力な抗酸化物質であると同時に鉄の吸収に不可欠。
このように複合的な作用があるため、生理的条件下でのビタミン血漿濃度の範囲を設定することは難しい。
また、妊娠や新生児の栄養状態など異なる生理的条件下では、ビタミン必要量は変化する。
さらに成長、栄養効率、妊娠、母乳育児では十分と考えられる栄養レベルでも、強固な免疫反応の維持や疾患抵抗性の向上には不十分となる場合もある。
妊娠中のビタミン血清レベルの測定は、サプリメント摂取が必要かどうかを判断するのに有効。
妊娠中はマルチビタミン剤の摂取が一般的で、妊娠前や妊娠初期にマルチビタミンを摂取しても流産の可能性は減少しないが、鉄と葉酸を加えたマルチビタミンが新生児死亡のリスクを減少させるという結果も出ている。
一方で、ビタミン剤の過剰補給は耐容上限摂取量を超えた摂取によって有害事象リスクを高めることも考慮しなければならない。
妊婦はもちろん、一般の人々も事前にビタミン状態を調べていない場合は、マルチビタミン製剤の摂取量を超えないようにアドバイスする必要がある。
ビタミン補給に関する多くの研究は動物や細胞モデルで行われており、ヒトでの関連性は不明なまま。
リンクのナラティブレビューは、ビタミン、妊娠、遺伝子多型をキーワードに、PubMed、Google Scholar、Cochrane Libraryで２０００年から２０２１年までの文献検索を行い、妊娠中にいくつかのビタミンの適切な摂取を確保するための戦略を異なる遺伝的特徴によって明示的に示した文献レビュー、ガイドラインまたは研究論文の結果を示したもの。
また、体内組織に蓄積されやすく毒性を持つ脂溶性ビタミンが妊娠中のビタミンの不適切摂取や補給がもたらす結果に焦点を当てている。
遺伝的背景が妊婦のビタミン必要量に影響を与えるかどうかを評価するために、遺伝子多型と食事からのビタミン摂取量の複合的な影響についても検討している。
遺伝子研究からは、対立遺伝子変異や遺伝子多型が妊娠中のビタミン代謝に重要な役割を果たす可能性が示唆されたことは興味深い。
Dietary Intake and Genetic Background Influence Vitamin Needs during Pregnancy
＊脂溶性ビタミンの知見
各ビタミンの正常な基準値と推奨摂取量は、文献データ、欧州内分泌学会のガイドライン、食事摂取基準（DRI）レポート、米国医学研究所から得られたもので、異なる生理学的条件下でのもの。
・ビタミンA
ビタミンAは、正常な免疫および視覚機能、上皮の完全性、赤血球生成（特に妊娠中）、免疫機能に関与し、
ビタミンEやトコフェロール誘導体との関連で抗酸化作用を発揮する。
ビタミンAの推奨食事摂取量（RDA）の平均レベルは、葉緑野菜、オレンジと黄色の野菜と果物（にんじん、さつまいも、かぼちゃ、マンゴー、カンタループ）、魚油、卵、牛レバーによって満たすことができる。
妊娠中はビタミンA必要量に変化が見られ、通常の必要量と比較して妊娠初期で１０％、妊娠後期で２００％程度増加する。
ビタミンA欠乏症は、妊娠後期よりもむしろ妊娠初期に発症しやすい。
ビタミンA欠乏は、流産、夜盲症、妊娠合併症のリスクを増加させる。
最近のレビューでは、重度のA欠乏は胚の発達に影響を与え、胎児の奇形を引き起こす可能性について触れている。
一方で別のレビューでは、高濃度のビタミンAは先天性異常のリスクも高めると報告されています。
比較研究で、レチノイドが主に毒性事象への関与が示されている。
中欧で見られる魚の肝臓の大量摂取は、レチノイドを想定した毒性作用と関連している可能性がある。
妊娠中の魚レバーの過剰摂取リスクについては、妊娠の可能性のある女性も知っておくべきだろう。
先進国では、血清レチノール値が１.０５μmol/L未満と定義されるビタミンA欠乏症（VAD）の有病率は１％未満と推定されているが、特定の民族の妊婦にはVADに苦しむ人がかなりの割合で存在する。
また、遺伝子多型も民族間のVAD状態の違いに寄与している可能性がある。
妊婦の血清レチノール低下リスクアレル（rs10882272 Cとrs738409 G）の民族間比率を評価した研究では、遺伝子変異が、非ヒスパニック系黒人およびアフロ・カリビアン系の祖先を持つラテンアメリカ人の低血清ビタミンAリスクを高める可能性を示唆するものであった。
アジア人と非ヒスパニック系白人集団では、ノーリスクのホモ接合型遺伝子型を示すこともわかっている。
・ビタミンE
ビタミンEは、４種類のトコフェロールと4種類のトコトリエノール（α-、β-、γ-、δ-）からなる脂溶性ビタミン。
ビタミンEは抗酸化剤として働き、脂質過酸化を防ぐと報告されている。
ビタミンEのRDAは、植物性油（小麦胚芽、ひまわり、紅花）、アーモンド、ナッツ、ひまわりの種、果物（マンゴー、アボカド）、野菜（ビートグリーン、カラードグリーン、ほうれん草、かぼちゃ、ピーマン）等の摂取で満たすことができる。
ビタミンE必要量は、妊娠後期に約２５％増加する。
ビタミンE血清レベルは、第１期では第３期に比べて低く、妊婦の５.３７％でビタミンE過剰が観察されている。
しかし臨床試験やレビューでは、妊娠第１期のビタミンE大量摂取は新生児の異変リスクとは関係なく、出生時体重の減少を引き起こすと報告されている。
高血圧、胎盤流産、流産、早産など妊娠中に起こるいくつかの病的状態や胎盤の老化は、ビタミンEの欠乏と関連している。
また、妊婦は代謝が速いため、フリーラジカルの産生や過酸化脂質の増加を招く。
そのため、ビタミンE欠乏はフリーラジカルの産生を増加させ、胎盤の老化や血管内皮の損傷につながる可能性がある。
これらの影響は、最近の横断研究および２つのレビューで報告されているように、妊娠中の高血圧性疾患の高い発生率に関連する可能性もある。
・ビタミン D
ビタミンDは骨代謝、副甲状腺ホルモン（PTH）の分泌制御、免疫応答、抗増殖作用、インスリン産生や血圧調節などの機能を有し、ビタミンD欠乏は慢性炎症性疾患、血管障害、感染症、神経変性疾患などの様々な病的状態と独立して関連している。
ビタミンDのRDAは、サケ、イワシ、ニシン、サバ、卵黄、レバー、赤身の肉を摂取することで満たすことができる。
７カ国の１３の研究を含むレビューでは、ビタミンD欠乏症の有病率は５１.３％から１００％の範囲だった。米国（２８％）および地中海沿岸諸国（５０-６５％）では、妊娠中のビタミンD不足が記録されており、ビタミンD状態の不良が問題になっている。
母親の低ビタミンDレベルに関連した新生児低カルシウム血症は、頭蓋癆やくる病の原因となる可能性がある。
妊娠中の循環血中２５-ヒドロキシビタミンD３濃度が低い母親が出産した新生児は、くる病を発症しない場合でも骨の大きさと密度が減少している。
妊娠中は、１日４００から８００IUのビタミンDを補給することが推奨される。
妊娠中のビタミンD補給に関連した副作用を示すレビューは試みられていない。
現在の有害事象に関するエビデンスは短期間の追跡調査から得られたものばかりで、一般に毒性作用は高用量（ビタミンD１０,０００IU以上）のビタミンサプリメントに関連している。
ビタミンD含有天然物の腫瘍抑制効果に関する実験データをまとめたレビューでは、高用量のカルシトリオールを使用すると抗増殖効果が刺激され、一過性の高カルシウム血症を引き起こすだけであると報告している。
２５(OH)D３値が低い被験者では、妊娠の予後不良リスクが高いことが観察されており、妊娠前の時期には、２５(OH)D３のカットオフ値を３７.５nmol/Lより高くすると妊娠の予後が悪くならないことが示唆されている。
さらに、子孫の健康状態が妊娠中のビタミン摂取量と相関している可能性が示されている。
葉酸とビタミンD摂取が不十分または多いことと、子供の神経認知発達の良し悪しとの間に関連性があることを示す証拠が示されている。
最近のゲノム研究の結果から、妊娠・出産に関連した生理的変化によるビタミンD濃度への影響は、ビタミンD代謝経路の遺伝的変化と免疫機能関連の遺伝子座に依存的な活性の両方が影響することが示唆された。
核内ビタミンD受容体（VDR）は、着床、胎盤の免疫調節、ホルモン分泌など、生理的妊娠における多くの機能に関与していることから、妊婦のVDR多型の遺伝子型解析はビタミンD補給策に有用であると考えられる。
・ビタミンK
ビタミンK（VK）は血液凝固に関与し、欠乏すると出血を起こすことがある。
胎盤への移行が悪く、母乳中濃度が低いため、妊婦と新生児にとってビタミンKは重要である。
ビタミンKのRDAは、緑葉野菜（ほうれん草、キャベツ、ケール、芽キャベツ、コラード、カブ菜、レタス、ブロッコリー）、大豆油、そして少ないながらも卵、チーズ、肉などの摂取により満たすことができる。
VKの摂取量は、生理的条件下と妊娠中では９０μg/日。
ビタミンK天然型に関して毒性は証明されていない。
過去のレビューでは、毒性に関する稀な報告は可溶化剤のようなビタミンK以外の注射剤や非経口製剤の成分に関するものであるとしている。
米国で市販が禁止された合成ビタミンK３については、アレルギー反応、溶血性クリーゼ、肝毒性などの毒性作用が報告され、ビタミンK２についても、アレルギー反応、溶血性クリーゼ、肝毒性などの毒性作用が報告されている。
最近のレビューで、ビタミンK依存性タンパク質ファミリーのGrowth arrest-specific６(Gas６) は、抗血管新生作用および動脈硬化促進作用を有する新規アテローム血栓症リスクファクターであることが示唆されている。
正常血圧の妊婦（NP）に比べ、子癇前症（PE）患者では血漿中のGas６濃度が有意に低いことが示されている。
＊水溶性ビタミンの関連知見
・葉酸
葉酸（ビタミンB９）は、妊娠中や胎児の発育期など、急激に成長する時期に重要。
葉酸を多く含む食品は、濃い緑の葉野菜（ほうれん草、ブロッコリー、ロメインレタス、カブ菜、アスパラガス、芽キャベツ）、新鮮な果物、豆、ピーナッツ、ひまわりの種、卵、レバー、全粒穀物、魚介類など。
ビタミンB９は、妊娠中または妊娠適齢期の女性において、マルチビタミンサプリメントで摂取すると先天性異常の発生を抑えるのに有効であると考えられている。
妊娠初期と後期の推奨摂取量は、通常の必要量と比較して、それぞれ５０％と２５％増加する。
妊娠中のビタミンB９の補給は、神経管欠損症から胎児を保護することが知られている。
さらにテトラヒドロ葉酸は、発達の根幹をなすエピジェネティックな転写制御に関わる重要な役割を担っている。
有害事象については、最近のレビューでビタミンB９の穀物強化は公衆衛生上有用であるが、過剰摂取が新生児に有害な影響を及ぼす可能性があるかどうかを確認するためにさらなる調査が必要であるとしている。
例として、ビタミンB９のサプリメントを大量に摂取し、小腸穿孔を起こした症例が報告されている。
ビタミンB9は、ホモシステイン（Hcy）からメチオニンを生成する再メチル化サイクルで、ビタミンB１２と密接に働いている。
ビタミン欠乏は、ホモシステインレベルの上昇、すなわち高ホモシステイン血症を引き起こし、動脈硬化や炎症、酸化ストレスに関連する疾患の独立した危険因子であることが確認されている。
葉酸の状態と高ホモシステイン血症は通常、不十分な食事摂取、不健康なライフスタイル（すなわち、アルコール過剰）、およびメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）C677TおよびA1298C多型などの共通遺伝子変異によって決定される。
一方で、葉酸のみによる介入は非効率的であり、ビタミンB１２欠乏が常態化している地域に住む女性にとっては害となるとする見方もある。
先天性異常の予防や軽減のためのアプローチは、被験者の年齢、民族性、コンプライアンス、遺伝的リスク条件などを考慮する必要がある。
・ビタミンB１２とビタミンB１
ビタミンB１２は卵、魚、肉、鶏肉、乳製品に含まれ、野菜には少量しか含まれていない。
ビタミンB１２は、Hcy代謝以外にも、核酸の合成と安定化に関わる一炭素単位の代謝や、遺伝子発現のエピジェネティックな制御に必要なDNAメチル化にも関与している。
さらにビタミンB１２は、赤血球の造血や神経細胞の発達と髄鞘形成にも必要。
妊娠中のビタミンB１２の推奨摂取量は、２.６～２.８μg/日。
ビタミンB１２欠乏は、不妊症や再発性自然流産の原因となる可能性があり、妊娠初期にビタミンB１２が不十分だと、神経管欠損症などの先天性異常のリスクが高まる可能性がある。
遺伝がビタミンB１２の状態に及ぼす影響に関する文献データはない。
ビタミンB１は、糖質代謝に複数の機能を持つ微量栄養素。
B１欠乏は、酸化およびエネルギー代謝障害につながり、深刻かつ不可逆的な神経学的損傷または死亡につながる。
ビタミンB１は、酵母、肉類（牛、豚）、レバー、全粒粉、穀物の胚芽、卵、果物（オレンジ）、野菜（豆類、ケール、アスパラガス、カリフラワー、ジャガイモ）の摂取により、RDAを満たすことができる。
妊娠中や授乳期には、B１の必要量が増えることはよく知られている。
分析では妊娠期間中の約５０％の女性がB１欠乏症を発症していることが分かっている。
B１欠乏症は食事からの摂取が不十分であったり、過度のアルコールを摂取した場合に発生することが最近のレビューで報告されている。
妊娠中は、B１必要量が増加する。
B１や他の水溶性ビタミン（B９、B１２、C）は、母体の血液よりも臍帯血に２〜５倍濃縮されている。
母親のB１摂取が母乳のB１濃度や赤血球トランスケトラーゼ（a-ETK）の活性化係数に影響することを確認した研究もある。
ビタミンB１の毒性について、B１の耐容上限摂取量は決定されていない。
・ビタミンC
ビタミンCは、ビタミンEなど他の抗酸化物質の再生に必要な強力な抗酸化物質。
その抗酸化作用は、がんや心血管疾患などの酸化ストレス関連疾患の発症を予防することが報告されている。
また、ビタミンCはコラーゲンや神経伝達物質の合成、免疫機能、腸による鉄の吸収において重要な役割を担っている。
ビタミンC欠乏は壊血病の発症、毛細血管の脆弱化、創傷治癒の異常に関連している。
ビタミンCのRDAは、食品の中でも新鮮な果物（オレンジ、キウイ、レモン、イチゴ、グレープフルーツ）や野菜（トマト、パプリカ、キャベツ、ブロッコリー、カリフラワー、白イモ）の摂取で満たすことができる。
最近の研究では、子癇前症、子宮内発育不全、母体の貧血を回避するためにビタミンCを補給する役割が提案されている。
２４,３００人の女性を対象とした研究のデータ解析により、ビタミンC補給が胎児または新生児の死亡、胎児の成長不良、早産または子癇前症の予防に有効であることが明確に示されている。
多くの人にとって、ビタミンC推奨摂取量は安全であると考えられる。
しかし、ビタミンCを１日に２０００mg以上摂取すると、嘔吐、胸やけ、胃けいれんなどの副作用が起こる可能性がある。
ノースカロライナ州で２０６４人の女性を対象に行われた研究では、妊娠前または妊娠中期にビタミンCの摂取量が少ないと、早産、早期早産膜破裂のリスク上昇と関連することが示された。
両時期にビタミンCの摂取量が少なかった女性が最もリスクが高いことが示された。
妊娠第１期に食事からのビタミンC摂取量が少ない女性において、遺伝毒性を有する大気中の多環芳香族炭化水素（PAH）ベンゾ（a）ピレン（B（a）P）摂取量と出生体重および体長の著しい減少、妊娠年齢に対するサイズ（SGA）のリスク上昇の間に相関関係を報告した研究もある。
これらの女性のうち、汚染物質の解毒活性が低いグルタチオンS-トランスフェラーゼP1（GSTP1）Ile105Val多型を持つ女性で関連が最も強かった。
一方、ビタミンCを多く摂取している女性では、食事性B（a）PとSGAの間に関連は見られなかった。
・その他の水溶性ビタミン
妊娠中のその他の水溶性ビタミンの役割については、ほとんどデータがありません。ニコチン酸アミド（B３、ナイアシン）、リボフラビン（B２）、ビオチン（ビタミンB７）など、いくつかのビタミンの必要量は食事で確保されている（繰り返すが私は懐疑的）。
ビタミンB６は主成分がピリドキサールリン酸で、タンパク質、糖質、脂質の異化、ホモシステインのシステインへのトランス硫酸化、免疫機能および脳の健康に関与する酵素の補因子として働く。
ビタミンB６のRDAは、魚（サケ、マグロ）、肉（牛レバー、鶏肉）、豆類（ひよこ豆）、一部の野菜（濃い葉菜）、果物（バナナ、オレンジ、カンタロープ、パパイヤ）等の摂取により満たすことができる。
ビタミンB６の補給は、吐き気や嘔吐に影響を与え、歯の健康に有益な効果をもたらす。
3つの小規模な研究に基づくメタアナリシスでは、ビタミンB6の補給が出生時体重に有意な正の影響を及ぼすことが報告されている。