あらゆるライフステージにおける世界的なビタミンD欠乏が懸念されている。
ビタミンD（VD）の供給源は日光（紫外線）と食物のみで、VDはビタミンD結合タンパク質（DBP）に結合して循環しており、肝臓で２５-ヒドロキシビタミンD（２５（OH）D）に水酸化され、腎臓で１α水酸化酵素により活性代謝物である１-25ジヒドロキシビタミンD（１-２５（OH）２D３）に変換される。
ビタミンD受容体 (VDR)、１α水酸化酵素、１-２５ (OH) ２D２ の産生は様々な組織で確認されている。
近年、VDが生殖機能に関与する可能性があることから、妊娠期だけでなく妊娠前のVDの関連性にも注目が集まっている。
いくつかの研究では、世界中の妊婦が妊娠期を通じてビタミンD欠乏症に高い罹患率を示していること報告されている。
冬季の妊娠と妊婦の肥満の組み合わせは、特に深刻な欠乏リスクを意味する。
２５(OH)Dの低レベルは、子癇前症（PE）、妊娠性糖尿病（DMG）、帝王切開、早産、低出生体重（LBW）、妊娠年齢に対する小児（SGA）のリスク上昇と関連しているとする研究結果がある。
妊婦のVDの状態は、胎児にとっても重要である。
妊娠初期、２５(OH)Dは母体から胎児へ胎盤を通過し、出生時の臍帯血の測定値は母体の状態によって異なり、平均で母体の値の８０%になる。
母体でVDが不足すると胎児にも欠乏が生じる。
妊娠中および新生児のVD欠乏の影響は妊娠後期の低カルシウム血症とくる病。
また、VDは抗菌ペプチドの産生を調節することで自然免疫を高める。
いくつかの研究では、出生前のVDの状態は後々の子孫の喘息発症リスクに関与していることが示されている。
また、１型ヘルパーリンパ球やサイトカインへの作用により膵臓のベータ細胞の破壊に寄与している可能性もある。
さらに、妊娠中の母親のVD不足は子孫の成人後の多発性硬化症の危険因子となる可能性もある。
なぜならVDは初期の脳の発達に影響を与え、神経細胞の分化とシナプス機能に関連した役割を果たすためである。
リンクの論文は、VD欠乏が生殖能力および妊娠、子孫、乳児の転帰に及ぼす影響に関する観察研究および介入研究をレビューすることを目的としたもの。
それぞれの結果におけるビタミンDの潜在的メカニズムについても議論している。
Vitamin D: Before, during and after Pregnancy: Effect on Neonates and Children
＊妊娠中のビタミンD欠乏の影響
子癇前症
子癇前症の発生率はここ数十年で増加しており、原始性、または前回の妊娠での妊娠高血圧腎症（PE）、多胎妊娠、PE家系、糖尿病、肥満、血栓症などが危険因子。
PEは、高血圧とタンパク尿を併せ持つ多臓器疾患。
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）は血圧を調節しており、いくつかの疫学研究では、レニン活性が高いことによる高血圧と２５（OH）Dの濃度不足が関連付けられている（RAASに対する内分泌調節因子として作用するため）。
VDには、RAASに対する内分泌抑制作用に加え、アディポカイン合成の調節、血管平滑筋細胞の増殖抑制、内皮機能障害の調節、血管の健康障害の遅延などが期待される。
胎盤では１.２５(OH)２D３の合成に必要な酵素とビタミンD受容体（VDR）が検出される。
PE女性の２５(OH)D血清レベルは特に夏季において対照群と異なり、同時にPE女性の胎盤組織では酵素の発現も変化していることが指摘されている。
２００７年の研究では、母親のVD欠乏がPEの独立した危険因子である可能性が報告され、２０１３年には、メタアナリシスにより２５(OH)D値<２０ng/mLがPEリスク上昇と関連することが示されている。
その後２３研究を分析した結果、２５(OH)D <２０ng/mLがPEと関連すると結論付けられている。
２０２２年に行われた別のメタ分析では、２５(OH)Dが最高値であればPEリスクは低いと報告されている。
２０１９年、コクラン・ライブラリーのレビューで、ビタミンD３補給がPEリスクを減少させると掲載された。選択された研究では低用量（ビタミンD３ ４００IU/dと６００IU/d）を使用していた。
ビタミンDとカルシウムの補給を２４８７人を対象に行った２７の無作為化臨床試験の分析では、VD投与は PEリスク低下と関連していた。
一般に妊娠２０週間以前に摂取を開始し、より高用量のサプリメントを投与した場合に大きな効果があった。その研究では、妊娠２０週までにビタミンD３の補給を開始し、２５.０００IU/週程度を推奨できると結論づけている（個人的には多いと思うが・・・）。
コクランレビューには掲載されなかったが、補給の視点を変えた研究が他の研究者によって行われ、妊娠中のビタミンD３ ４０００IU/日補給は高カルシウム血症や高カルシウム尿症のリスクもなく有効であることが示された。妊娠１２-１６週目からビタミンD３ ４００IU/日、２０００IU/日、４０００IU/日を投与し、各群で設定された２５(OH)D目標値である３２ng/mLで出産した女性がどれだけいるかモニターした。
３２ng/mLに到達した女性の割合は、４００IU/日で５０%、２０００IU/日で７０.８%、４０００IU/日で８２%で、帝王切開の回数が減り、PEリスクも低下した（う〜んやっぱり４０００IU/日くらいがいいのか・・）。
妊娠糖尿病（GDM）
血清２５(OH)DとGDMのリスクとの相関に関する研究結果は一致していないものも多いが以下のような研究結果があることは参考になる。
・循環血中２５(OH)Dが４ng/mL増加するごとにGDMリスクが２％低下し、２５(OH)D値が最も低いカテゴリーと比較して、最も高いカテゴリーではGDM発症リスクが２９％減少した。
・２５(OH)D＜２０ng/mLの妊婦はGDMリスクが２６%高いことが２９の研究の解析から分かった。
・GDMの女性におけるVDの補給は、血清空腹時血糖値、インスリン濃度、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）を有意に減少させることがメタアナリシスで示された。
帝王切開
VDRは平滑筋細胞や骨格筋細胞などの筋肉細胞に存在する。
VDRの不足は筋収縮強度を低下させることから、帝王切開の回数を増加させる可能性があると主張されている。
２５(OH)D欠乏や不足は女性の筋肉量や筋力を低下させる可能性がある。
２０歳以上の女性では、２５(OH)Dが５ng/mL増加するごとに骨盤機能障害リスクが約６％、５０歳以上の女性では約８.６％減少した。
妊婦のVD不足は筋力低下による帝王切開出産のリスクを高める可能性がある。
人種、年齢、教育レベル、保険加入状況、飲酒などを考慮したロジスティック回帰分析を行った結果、２５(OH)D＜１５ng/mLレベルの女性は、２５(OH)D＞１５ng/mLレベルの女性よりも約４倍も帝王切開を行う可能性が高いことを報告した研究もある。
しかし、２５(OH)Dと帝王切開の関連性についての過去のメタアナリシスでは、既存の研究数は少なく、エビデンスの質も低いと結論づけている。
早産と低出生体重児
早産（PB）と低出生体重児（LBW）リスクは、在胎不当過小（SGA）とともに、妊娠中の２５(OH)D欠乏によって増加すると考えられている。
妊娠中期の２５(OH)Dを評価したオランダの研究では、２５(OH)D値が最も高い四分位の母親と比較して最も低い四分位の母親は、PB 、LBWおよびSGAのリスクが増加することがわかった。
別の研究では、妊娠３５週未満で２５(OH)D <２０ng/mLの妊婦は、２５(OH)D≥３０ng/mLの妊婦に比べてPBのリスクが１.８倍高く、２５(OH)D <１２ng/mLではそのリスクが２.１倍高くなると示された。
コクラン研究では７つの研究を評価されたが、それらの多くで使用されている異質性と低用量が強調され、補充による予防のいずれも見いだせなかった。
＊妊娠中のビタミンD状態が子孫に与える影響
骨パラメータ
VDは胎児の骨格成長とミネラル化に重要な役割を果たす。骨格形成は胎生期から始まるが、骨格のミネラル化の主な時期（８０％）は妊娠３ヶ月間。
VDの骨格形成への影響は、少なくとも部分的には胎盤のカルシウム輸送と胎児のカルシウム生物学的利用能を介する可能性がある。
過去数十年の間に、妊娠中または臍帯血中のVD状態と、DXA、超音波（US）、末梢型定量コンピューター断層撮影などの異なる手法で調査した子孫の骨量、骨質、骨サイズのパラメータとの間に、興味深い関係があることが多くの研究により検出されている。
妊娠３４週目に実施した大腿骨形態の３次元USでは、２５(OH)D値と大腿骨体積に正の関係が認められた。
脛骨のpQCTを用いた研究では、２５(OH)Dが２０.８ng/mLレベルの新生児は、<１４.５ng/mLレベルの新生児よりも脛骨骨密度（BMD）、骨量（BMC）、断面積が高いことが判明した。
他の研究では、DXAで評価した骨パラメータ：生後１ヶ月のWB-BMD、BMC、骨面積（BA）と妊娠中に測定した２５（OH）Dとの間には関係がないことがわかった。
出生後の骨パラメータに有意差を示した研究のほとんどは２５(OH)Dレベルが欠乏域、さらには重度の欠乏域のもので、２５(OH)Dレベルが非常に低下した胎児では、ミネラル化が根本的に影響を受けるという結論に至る。
もう一つのテーマは、子宮内ミネラル化の差が小児期や思春期を通じて維持され、骨量のピークが高くなるその後の人生における骨折リスクに差があるのかどうかである。
１９８組の母子を対象にした研究では、妊娠後期に２５(OH)D>２０ng/mLだった女性に比べ、ビタミンD欠乏だった女性の子供（９歳時）のWhole Body Bone Mineral Content(WB-BMC）が有意に低いこと報告した研究がある。
３４１組の母子を対象にした他の研究では、妊娠中期にビタミンD欠乏症の女性の子供でWB-BMCとWB-BMDが低いことが報告された。
一方、妊娠中の２５(OH)Dレベルと小児期の骨量の測定値には関係がないと主張する研究もあり、結果にはばらつきがある。
最近発表されている妊娠中のビタミンD補給と子孫の骨量を評価する研究の中で最大のものはMaternal Vitamin D Osteoporosis Study (MAVIDOS)。
妊娠１４週から出産まで妊娠中のVD３補給を行った無作為二重盲検プラセボ対照試験。
1134人の女性がVD３ １０００IU/dまたはプラセボに無作為に割り付けられ、９６５人が出産までこの試験に参加。出生時および幼児期における子孫の骨量を評価した。
妊娠１４週と３４週に血液サンプルが採取され、臍帯血からも採取。
母体と子供のDXAスキャンが生後２週間以内に行われた。
子孫のフォローアップは６年までの定期的な間隔で、DXA、pQCT、高解像度pQCT、手の握力など。
その結果、VD３に無作為に割り付けられた女性の８３% が妊娠後期に２５(OH)D >２０ng/mL を達成したのに対し、プラセボ群では３６% に過ぎなかった。WB-BMC、BA、BMDには一般に両群間に差はなかったが、補給した母親から冬から早春にかけて生まれた子供は、プラセボ群の母親から生まれた子供と比較して、新生児WB-BMCが標準偏差で０.５、BMDが約５％それぞれ高いことが示された。
この効果の大きさは、骨折のある子供とない子供の間で観察される効果よりもかなり大きく、幼児期以降も続くのであれば臨床的に関連性があると思われる。
一方で、MAVIDOSの結果とは対照的な結論を報告する研究もあり、研究結果にはばらつきもある。
妊娠中のVD補給と子孫の骨量の効果のメカニズムとして考えられるのは、胎児プログラミング。
胎児プログラミングとは、初期発生の重要な時期の環境影響が、構造と機能の持続的変化をもたらすメカニズム。
気管支炎
肺炎や気管支炎をはじめとする下気道感染症（LRTI）は、幼児期における死亡の主因となっている。
VDは抗菌ペプチドの産生を調節することで自然免疫を高めることが知られている。
さらに、VDの活性型であるカルシトリオールは肺上皮で局所的に産生され、その免疫調節作用が呼吸器系の病原体に対する宿主防御に関与することが示されている。
オランダの１５６人の新生児を対象とした研究では、２５(OH)D <２０ng/mLの欠損新生児では、２５(OH)D >３０ng/mLと比較して呼吸器シンシチアルウイルス関連のLRTIが増加すると報告された。
サウジアラビアの乳児を対象とした別の研究では、低２５(OH)Dは生後２年間のLRTIのリスク増加と関連しており、呼吸器感染症を発症乳児では非発症乳児と比較して低いVD濃度で発生していた。
２０１４年の７７７組の母子コホートでは、臍帯血中の２５OHD状態とLRTIのリスクとの間に統計的に有意な関連が観察されている。
トルコで急性気管支炎の１８２人の小児を調査した研究では、VD欠乏は乳児の重症気管支炎および集中治療室入院の必要性と密接に関連していた。
気管支炎で入院した米国の乳児１０１６人（平均年齢３.２カ月）の大規模多施設コホートで、２５(OH)D＜２０ng/mLの乳児は、集中治療と入院期間の延長のリスクが高いことがわかっている。
喘息
いくつかの研究で、妊娠中のVD補給が小児喘息の発症率を低下させる可能性が示唆されている。
VDAARTでは、妊娠に入った女性で循環２５(OH)Dが３０ng/mL以上の人が妊娠約１０-１８週からVD３ ４０００IU/dを処方された場合、２５(OH)Dが２０ng/mL未満でプラセボが投与された人と比べて、３歳の時点での喘息／再発喘息のリスクが最も低くなると報告された。
初期の肺の発達におけるVD関連遺伝子は、喘息の病因と関連している。
喘息を持つ母親は、喘息でない母親に比べ、３歳までに喘息または喘鳴を繰り返す子供を持つリスクが２倍高い。しかし、喘息を持つ母親のこのリスクは、妊娠初期および後期にVDが十分であれば、大幅に減衰した。
したがって、高濃度のVDで妊娠を開始し、妊娠中もVDを十分に摂取している喘息の女性は、３歳以前の子どもの喘息または再発性喘息のリスクが減少する可能性が高い。
妊娠中および小児期にVD３を補充することで、エアロアレルゲン感作が減少することを証明した研究もある。
１型糖尿病
生後早期のビタミンD摂取は、１型糖尿病（T１D）の予防に役立つ可能性がある。
２０００人の子供に生後１年の間にVD３ ２０００IU/dを補給したフィンランドの研究では、３０年間の追跡調査でT１Dの発生率が減少した。
Norwegian Childhood Diabetes Registryのデータを用いた解析では、１５歳以前にT１Dを発症した子どもを出産した妊婦では、第３期の２５(OH)D濃度が低いこととの関連を報告している。
一方で、２０１８年の研究では、デンマーク人女性では妊娠７-９週と２４-２５週、ノルウェー人女性では１７-１８週に採血し、母親の２５(OH)DとT１Dリスクとの間に関連がないと報告されるなど、研究結果は一貫していない。
一貫性のない結果は、遺伝的原因によって部分的に説明される可能性があり、VDRの多型、特にrs１１５６８８２０との関係が記述されている。
これらの知見は、胎児期に十分なビタミンDを維持することがT１Dを予防する可能性があるという前提を支持する。
多発性硬化症
多発性硬化症（MS）のリスクは遺伝的要因と環境要因仮説があり多因子性とされる。
MSは緯度が高くなるほど頻度が高く、患者は春季に生まれやすいとされている。
妊娠初期の血清２５（OH)D濃度が子孫のMSのリスクと関連するかどうかを調査した２０１６年の研究では、妊娠中の母親の２５(OH)Dが不足すると成人後MSを発症するリスクが９０％上昇し、母親の２５(OH)D値が４ng/mL上昇するごとに、MSのリスクが４３％減少した。
MS診断時の平均年齢は１９.８歳で、診断時の最高齢は２７歳であった。
欠乏症の妊婦では、MSリスクが４３％高かった。
自閉症
２００８年、VD欠乏が自閉症と重要な因果関係を持つという仮説が生まれた。
北欧や米国では冬から春にかけて自閉症児が多く生まれるが、カリフォルニアやイスラエルのような年間を通じて日射量の多い地域では生まれないことが示されている。
また、自閉症者はその兄弟よりも２５(OH)Dが低いことが確認された数多くの関連研究が発表されている。１１の研究によるメタアナリシスでは、患者の２５(OH)Dは対照群よりも低いことが示されている。
これは出生時に採取されたサンプルでも確認されている。
これらのデータから、VD欠乏症の原因が「生活習慣」であることは否定された。
VDと自閉症の関係はいくつかのメカニズムで説明できる。
まず、VDは子供の初期の脳の発達に影響を与える。
VDは神経細胞の分化、神経伝達、シナプス機能などに関与する。
次に、VD欠乏はT細胞の活性化プロファイルを変化させて適応免疫に影響を与え、自閉症を優位にする可能性がある。
セロトニンは感情のコントロールに重要な役割を担っている。VDはトリプトファン水酸化酵素２型という酵素を刺激することによって、脳内セロトニンの合成を増加させる。
VD欠乏は、突然変異のDNA修復を阻害することで遺伝子突然変異リスクを増加させ、その結果、自閉症の発生に寄与する可能性がある。
最近の研究では、妊娠中のVD補給が子孫の自閉症発症を減少させるという利点が検討された。
過去に自閉症の子供を持つ妊婦にVD３ ５０００IU/日を補給し、その後、新生児にVD３ １０００IU/日を生後３年間補給。
結果は有望で、一般的な再発リスクが２０％であるのに対し、１９人中１人しか自閉症を発症しなかった（５％）。
この研究は、妊娠中のVD３補給が子供の自閉症のリスクを減らす可能性を示唆しているが、この結論を確認するためにはさらなる研究が必要。
結論
２０ng/mL未満を避け、妊娠前から妊娠期間中にさまざまな用法で３０ng/mL以上の最適値に到達することを推奨。
分析されたレビューから、４０ng/mL以上の値は、主に呼吸器系の感染症や自己免疫疾患への影響を防ぐことが示されており、介入は予防に有利であることがわかった。